Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Лучшие результаты можно получить, если реакцию конденсации проводить в присутствии бикарбоната натрия, а не в присутствии едкого натра. Например, из тиофенилового эфира карбобензилокси-р-аланина был получен чистый карбобенз'ил-окси-р-аланил-р-аланин с выходом 707о при применении концентрированного раствора бикарбоната натрия, но с выходом только 50% неочищенного продукта при применении 1 н. едкого натра [336].
Эфиры S-ацилтиогликолевой и тиосалициловой кислот применялись только в тех случаях, когда ацильными группами были бензоилглицин и карбобензилоксиглицин. Их конденсировали с натриевыми солями аминокислот и дипептидов, причем выходы колебались от 45 до 80%.
Многие исследователи отмечали, что желательно контролировать величину pH. При реакции карбобензилоксиглицилтиогли-колевой кислоты с анилином в буферных растворах диметил-формамида выходы повышались с 14,5 до 66% с увеличением pH с 2 до 4, но затем выходы снижались по мере увеличения pH свыше 4. Оптимальное значение pH, как было найдено, может быть различным в зависимости от амина. Бензиламин реагирует с S-гиппурилтиогликолевой кислотой при pH 8, причем выход амина составляет 43%, а при pH 9 — 73% [344]. Реакция я-нитротиофениловых эфиров с аминокислотами в растворе диоксана при 18° в течение 18 час привела к прекрасным выходам, когда буфером служил избыток твердого углекислого магния при кажущемся pH 6,8 [335].
Образование пептидной связи, на которое оказывают каталитическое действие ионы металла (серебра, свинца, Меди или ртути), требует контроля pH для достижения оптимальных выходов. Наилучшие результаты обычно получаются при pH от 6
а-Лциламинотиоловые эфиры и тиоловые кислоты
275
до 8. S-Гиппурилтиогликолевая кислота реагирует с глицином в присутствии азотнокислого серебра, причем максимальный выход гиппурилглицина достигает 85.% при pH 6; при pH 8,1 выход составляет только 30%. С теми же компонентами в присутствии ацетата свинца выход равен 80% при pH 8 и 9% при pH 7 [363]. Обычно реакцию проводят путем растворения тиолового эфира а-ациламинокислоты и ацилируемой аминокислоты в водной среде, после чего прибавляют по каплям 1 н. водный раствор едкого натра и раствор соли металла (лучше всего азотнокислого серебра) одновременно или поочередно, чтобы поддерживать необходимое значение pH. Применялись также и буферные растворы. Для завершения реакции реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре около 15 час. Если металл переходит в осадок в виде соли (например, серебряной соли тиогликолевой кислоты)л то последнюю отфильтровывают. В противном случае металл катализатора осаждают сероводородом и удаляют его до выделения промежуточного соединения при получении пептида.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
Тиофениловый эфир карбобензилокси-р-аланина (получение тиофснилового эфира через смешанный угольный ангидрид) [336]. Раствор 3 г карбобензилокси-р-аланина и 1,53 г N-этил-пиперидина в 13,5 мл тётрагидрофурана охлаждают до 0° и затем к нему прибавляют по каплям 1,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты. Сразу же выпадает осадок хлористого N-этилпиперидиння. После того как исчезнет запах хлорангидрида (через 10—15 мин), прибавляют 1,52 г тиофенола и смесь выдерживают 4 час при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и оставшуюся сиропообразную массу размешивают с водой, чтобы вызвать4 кристаллизацию. После перекристаллизации из воды получают 3,7 г (90%) препарата с т. пл. 77°.
И-Нитротиофениловый эфир карбобензилоксиглицил-Ь-фе-нилаланина (получение тиофенилового эфира через три-п-нитро-тнофенилфосфит) [38]. Раствор 1,78 г (5 миллимолей) карбо-бензидоксиглицил-Ё-фенилаланина в 65 мл диметилформамида нейтрализуют раствором метилата лития в метиловом спирте, а затем выпаривают до объема 50 мл при температуре 50° и давлении 11 мм, пользуясь колонкой высотой 15 см с насадкой из колец из стальной сетки. Раствор охлаждают до 20° и обрабатывают 1,70 г (5 миллимолей) три-п-нитротиофенилфосфита.
18*
276
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
который растворяется при взбалтывании. После выдерживания в течение ночи раствор выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют этил ацетатом, и промывают' последовательно 1 н. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия (дважды) и водой. Этилацетатный раствор присоединяют к этилаце-татным вытяжкам промывных вод и объединенный экстракт выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из метилового спирта и получают 79% тиолового эфира в виде бесцветных игл, т. пл. 154—155°; [<x]d —67±o,40(c=4,6%, диоксан).
Карбобензилоксиглицил-ОЬ-аланин (образование амида в абсолютном метиловом спирте) [ЗЗб]. Раствор 1,78 г тиофенилового эфира карбобензилоксиглицина в 16 мл метилового спирта, содержащего 128 мг натрия и 0,5 г DL-аланина, нагревают 4 час до кипения с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в небольшом количестве воды. Раствор подкисляют по конго красному разбавленной соляной кислотой, причем выпадает 1,4 г (90%) осадка, который представляет собой карбобензил-оксидипептид (аналитически чистый), т. пл. 177°.
