Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Прн реакции хлоргидрата тиофенилового эфира аланина с коферментом А был получен хлоргидрат S-аланилкофермента А, который, выделяли с помощью электрофореза. Прн действии на это соединение глутаминовой кислоты в буферном растворе при pH 8 продуктом реакции, по данным электрофореграммы, была аланилглутаминовая кислота [358].
Тритилглицйлглицин не удалось превратить в азид через гидразид, но через смешанный ангидрид алкилугольной кислоты он был превращен в тиофениловый или тиобенэиловый эфир [9]. Ацилпеницилламины реагируют с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты и триэтиламином с образованием а-ациламино-р-пропиотиолактонов [359], которые были применены для синтеза пептидов. Ь-а-Фталимидо-р-пропиотиолактон реагирует с этиловым эфиром L-метионина и образует с выходом 31% неочищенный этиловый эфир Ы-фталоил-Ь-цистеинил-L-метионнна [360].
В Германии был взят ряд патентов на образование пептидной связи из аминокислот, пептидов или их эфиров и а-ацил-аминотиоловых эфиров NHR(X)CHCOSA, где R — алкил, ар-алкил, ацил или другая аминозащитная группа, X — остаток типа, имеющегося в аминокислотах и пептидах, и А — алкиль-ный, арильный, аралкильный или аналогичный нм остаток [347, 361, 362].
В французских патентах [343, 344] указывается на получение и использование соединений, отличающихся от описанных в германских патентах по характеру тиоловой части молекулы. Эти соединения можно изобразить в виде формулы NHR(X)CHCOSYZ, где Y — метиленовая, этиленовая, пропиле-новая или фениленовая группа, Z — электроноакцепторная группа, такая, как карбоксильная, сульфонильная или нитрогруппа. В примерах описано применение тиогликолевой и тиосалицило-вой кислот, которые, как утверждают, дают наиболее реакцирн-носпособные промежуточные соединения. Разделение тиоловой и электроноакцепторной групп пропиленовой цепочкой почти сводит к нулю преимущества того, что в молекуле имеется электроноакцепторная группа, В отношении реакционной способности
268
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
тиогликолевая кислота сочетает преимущества тиолового эфи* ра с преимуществами активированного эфира.
В патентах указывается также на применение таких солей металлов, как нитрат серебра или ацетат свинца, в целях увеличения выхода амида, получаемого из тиоловых эфиров [363]. В некоторых реакциях каталитическое действие этих солей очень заметно, например в реакции бейзоилпантетеина с глицином, в результате которой в присутствии иона серебра образуется гиппуровая кислота с выходом 80%, а в его отсутствие не образуется.
РАЦЕМИЗАЦИЯ
Предварительные результаты по синтезу пептидов с помощью три-п-нитротиофенилфосфита указывают на то, что получаются промежуточные соединения более высокой оптической чистоты, чем с помощью некоторых других методов синтеза [335]. Так, в результате реакции литиевой соли карбобензил-оксиглицил-Ь-фенилаланина -с три-п-нитротиофенилфосфитом в диметилформамиде при 18° образуется карбобензилоксиглицил-L-фенилаланил-п-нитротиофениловый эфир с выходом 99% и с вращением —67°. Из того же самого тиолового эфира, полу* ченного из той же литиевой соли с серным ангидридом в диметилформамиде, был синтезирован с выходом 67% препарат с вращением —36°. Тиоловый эфир, полученный из смешанного ангидрида этилового эфира хлоругольной кислоты и карбобен-зилоксиглицил-Ь-феиилаланина с последующей реакцией с n-нитротиофенолом в диметилформамиде, оказался оптически недеятельным. По имеющимся данным, я-нитротиофениловый эфир карбобензилоксиглицил-Ь-фенилаланина образует с количественным выходом карбобензилоксиглицил-Ь-фенилаланил-глицин; такие же результаты были получены при синтезе других амидов [335].
Применение нитрофенилтиоловых эфиров иногда может при* вести к рацемизации [141]. В результате реакции тиолового эфира карбобензилоксиглицил-Ь-аланина с L-фенилаланилглици-ном образуется почти в равных количествах PL-изомер и LL-изомер [38]. При использовании n-нитрофенилтиоловых эфиров с концевым глициновым остатком можно, по-видимому, избе* жать существенной рацемизации [349].
а- и у-Тиофениловые эфиры a-N-ацилглутаминовых кислот были синтезированы из ангидрида а-Ы-ацил-Е-глутаминовой кислоты и тиофенола в различных условиях [99, 354]. В слабо полярной среде в присутствии слабого основания главным продуктом реакции является оптически активный а-тиофениловый эфир [99]. Применение триэтиламина увеличивает относительное
а-АциламинотиолОвые эфиры и-тибловые- кислШы^*':^''к^_
количество у-эФиРа (особенно в случае применения ангидрида сс-Ы-фталоил-Ь-глутаминовой кислоты), не вызывая при этом рацемизации. Но в сильно полярных растворителях применение триэтиламина приводило к образованию почти исключительно Y-эфира, причем это сопровождалось рацемизацией.
ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ МИГРАЦИЯ АМИНОАЦИЛЬНОИ ГРУППЫ*
о-Аминоацильная группа мигрирует от атома серы к атому азота в пространственно более благоприятное положение. Так, из тиофенилового эфира валина (XCIV) и цистеина образуется S-валилцистеин (XCV), который быстро перегруппировывается в N-валилцистеин (XCVI). Эту реакцию проводили в течение
