Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
LXX— соединения такого типа, в отношении которого Ви-ланд [290] показал, что оно перегруппировывается дальше,
OCONHCOCHjNHj О"
LXX
образуя в данном случае действительно полученный салицил-глициламид. Однако в более поздних исследованиях были получены результаты, которые трудно согласовать с таким механизмом [288, 291].
Родственной перегруппировкой является перегруппировка О-ацетил-Ы-бензоилсалициламида (LXXI) и О-бензоил-N-aue-тилсалициламида (LXXII) в N-бензоилсалициламид (LXXIII) при действии водного раствора основания [292].
OCOCH3
1^j CONHCOC6H8
LXXI '
или
] OCOC8H6 !CONHCOCh3
LXXII
)ОН /COCH8 JCON<
4COC6H6
HjO
jOH •
U CONHCOC6H6 -f- CH3COjH LXXIU
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Наиболее серьезное, органичение в применении метода Бреннера для синтеза пептидов состоит в трудности отщепления салицилоильной группы от пептида. Это удалось осуществить при действии натрия в жидком аммиаке, но выходы (вероятно, низкие) в работах приведены не были [293—295].
По-видимому, эта реакция является общей для О-амино-ацилсалициловых кислот. Наличие бензольного кольца необходимо для того, чтобы реагирующие, группы находились в пространственной близости и реакция могла протекать в мягких условиях. Реакция не идет в случае ?-оксимасляной кислоты, серииа и производных цистеина. Однако применение трет-бу-тилата калия привело к успешной перегруппировке производных серина и треонина [296].
Метод Бреннера
247
Эту перегруппировку можно повторить и тем самым удлинить пептидную цепь еще на один аминокислотный остаток: Этим путем был получен оптически деятельный метиловый эфир салиЦилглицил-Ь-фенилаланилглицина [293, 294, 297].
Вместо салициламидов можно применять О-сс-аминоацилса-лициловые кислоты. Так, О-глицилсалициловая кислота [298, 299] и O-L-фенилаяанилсалициловая кислота [298] перегруппировываются в нейтральной или слабо кислой среде при комнатной температуре с образованием салицилоиламинокислоты. При реакции с L-фенилаланином рацемизации не наблюдалось, поэтому пришли к выводу, что оксазалон не является промежуточным продуктом. В противоположность салициловой кислоте и ее амйдным производным сложноэфирные производные не претерпевают желаемой перегруппировки. Так, метиловый эфир О-глицилсалициловой кислоты не перегруппировывается в са-лицилоилглицин, но вместо этого из него образуется дикетопи-перазин.
Если О-аминоацилсалицилоиламид LXXIV заменить соответствующим карбобензилоксипроизводным LXXVI, то перегруппировка протекает через стадию девятичленной циклической ацилмочевины LXXVII. Эта мочевина образуется с различным выходом при действии на карбобензилоксипроизводное LXXVI водного раствора щелочи в присутствии этилацетата. Вероятно, выход можно улучшить, если для реакции циклизации использовать этилат натрия. Циклическая мочевина LXXVII реагирует с водным раствором едкого натра в ацетоне при комнатной температуре с образованием эфира салицилоил-дипептида LXXV. Если R — бензил, то из мочевины LXXVII получается 97% метилового эфира салйцилоил-БЕ-фенилаланил-глицина (LXXV) [293, 294].
4 Основание
I CONHCHRCONHCHjCO2CH8 LXXV
Ацетон I NaOH
LXXIV
о
Il
,0—C-CHR
l2^-6n6 NaOH
!NH
•С—N-do U I
о CHjCOjCHj ч
LXXVl
LXXVIl
248
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Главным продуктом при реакции О-аминоацилсалицилоил-амидов при pH ниже 8 являются имидазолоны. Тенденция к.образованию имидазолона уменьшается в случае эфиров О-амино-ацилсалицилоиламинокислот, и в еще большей степени уменьшается в случае О-аминоацилсалицилоилдипептидов [228].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Перегруппировка эфира О-аминоацилсалицилоиламинокис-лоты LXXIV с образованием эфира салицилоилпептида LXXV осуществляется с помощью таких оснований, как бикарбонат натрня, углекислый натрий или едкий натр в воде, спирте или феноле, или с помощью таких третичных органических оснований, как триэтиламин, N-алкилпиперидин или пиридин, предпочтительно в таких растворителях, как хлороформ, диоксаи, тетрагидрофуран или диметилформамид. Обычно применяют триэтиламин, который дает удовлетворительные результаты в воде, метиловом спирте или в хлороформе [293, 294]. Однако применение триэтиламина в тетрагидрофуране приводит к образованию имидазолонов в качестве побочных продуктов реакции [288].
Обычно реакцию проводят при комнатной температуре в течение от 1 до 14 час. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме досуха и остаток распределяют между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Этилацетатный слой промывают разбавленным водным раствором бикарбоната калия, сушат, фильтруют, выпаривают и получают эфир салицилоилди-пептида.
Свободный пептид можно получить из салицилоилпептида (выход не указан) путем обработки натрием в жидком аммиаке. Так, из салицилонлглицил-І^-фенилаланилглицина был синтезирован глицил-DL-фeнилaлaнилглицин, а DL-фенилаланилгли-цин был получен из его салицилоилового производного [293, 294].
Необходимые исходные вещества получают путем превращения гидразида салициловой кислоты в азид, конденсации последнего с аминокислотой и последующей этерификации метиловым спиртом и хлористым водородом, в результате чего образуется эфир салицилоиламинокислоты. Затем это вещество ацилируют по кислороду хлорангидридом карбобензилокси-аминокислоты [293]. Применение карбобензилоксиаминоацилал-килкарбоната приводит к конкурирующей реакции между фе-нольным гидроксилом и спиртовым гидроксилом смешанного карбоната. Эту побочную реакцию можно, хотя и не полностью, подавить добавлением третичного основания, взятого в избытке.
