Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Необходимые а-хлорэфиры LIX и LX получают путем присоединения соответственно 1 или 2 же хлористого водорода к этоксиацетилену. Выходы получаются лучше и требуется менее продолжительное время реакции в случае дихлорэфира LX по сравнению с монохлорэфиром LIX. При применении монохлор-эфира результаты будут лучше в том случае, если до кипения реакционную смесь оставлять на ночь при. комнатной температуре. Например, этиловый эфир карбобензилоксиглицилглицина был получен с выходом 60%, если реагенты нагревали сразу же после их смешения, и с выходом 91%, если до нагревания их выдерживали при комнатной температуре. При комнатной температуре выделяющийся во время синтеза пептида хлористый водород, вероятно, превращает некоторую часть а-хлорвинило-вого эфира в дихлорэфир, следовательно, в какой-то степени реакция протекает через стадию дихлорэфира. Соотношение между временем реакции и показателем преломления эфира подтверждает такое предположение.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
В качестве кислотных компонентов применяли карбобензил-окси- и фталоильные производные глицина, L-аланина, L-лей-цина, L-фенилаланина и карбобензилокси-Ётвалина. Аминным компонентом были этиловый эфир глицина, этиловый эфир L-фенилаланина и этиловый эфир глицилглицина. Удовлетворительные результаты были получены с карбобензилоксиамц-нокислотами, хотя их хлорангидриды при нагревании разлагаются. Маловероятно, "^однако, что карбо-трег-бутокси- или тритиламинокислоты не будут разлагаться при синтезе пептида по методу с использованием а-хлорэфира.
Cl Cl
I I '
CH3COC2Hs CH3COC2H5
I I
CI OCOCHRNHCOR
LX LXI
Фениловые эфиры а-ациламинокислот
239
Реакция хлорангидрида а-ациламинокислоты с эфиром хлоргидрата аминокислоты, для осуществления которой раствор реагентов в этилацетате кипятят с обратным холодильником, по-видимому, имеет общий характер [267].
Хотя по методу с использованием а-хлорэфиров были получены оптически чистые эфиры карбобензилокси- и фталоилди-пептидов, вероятно, имела бы место рацемизация, если бы в качестве кислотного компонента был использован ацилди-пептид.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Суспензию 1 же хлоргидрата эфира аминокислоты в этил-ацетате вводили в реакцию с 1,3 моль-жв карбобензилокси-или фталоиламинокислоты и с 3—4 моль-жв этил-а-хлорвини-лового эфира; реакция протекала в течение 12—24 час при комнатной температуре, а затем суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником. Образование прозрачного раствора обычно указывает на окончание реакции. Если спустя 9 час прозрачный раствор не образовался, то реакцию прекращают.
При использовании в этой методике а, а-дихлордиэтилового эфира единственным отличием будет сокращение времени реакции до 0,5—1,5 час:
Реакцию можно проводить и без растворителя; в этом случае хорошо перемешивают эквивалентные количества кислоты и хлоргидрата эфира аминокислоты, прибавляют от 3 до 4 же а-хлорвинилового эфира и нагревают смесь 10—20 мин при 80—110°. Протекает бурная реакция, после чего прибавляют этилацетат и в течение 0,5—1,0 час смесь Кипятят с обратным холодильником.
Для выделения продукта реакции реакционную смесь промывают водой и водным раствором поташа, затем ее высушивают, разбавляют гексаном и глубоко охлаждают.
ФЕНИЛОВЫЕ ЭФИРЫ а-АЦИЛАМИНОКИСЛОТ
Для получения этилового эфира фталоилглицилглицина некоторые эфиры фталоилглицина и фенолов конденсировали с этиловым эфиром глицина в кипящем бензоле [268].
Эфиры фталоилглицина
Степень превращения за 20 мин, %
Выделено Phtal. Oly. Oly. ОС,Н„ к
Феннл
27
3
Тнофеиил
48
31
о-Нитрофенил
90
76
Л-Нитрофеинл
98
83
П-Нитрофеннл
95
75
240 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
OC6H4X
OC6H4X -\
RCO-S-O-Il . I _ О OC6H4X-
RCOO"+SO I
OC6H4X LXIl LXIII
о о . II Il
RC-^O-S-OC6H4X + XC6H4O
RCOjC6H4X + SOj + "OC6I
\ ° 1
H4X+L Q-S-OC6H4XJ
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Для синтеза фениловых эфиров а-ациламинокислот применялись два метода, а именно реакция смешанного ангидрида а-ациламинокислоты с фенолом и реакция а-ациламинокислоты с ацилированным фенолом. В случае первой методики имеется одна лишняя стадия, так-как сам ангидрид а-ациламинокислоты можно применять в качестве ацилирующего агента.
Хлорангидриды [269, 270], ангидриды серной кислоты [38], смешанные карбонаты [269], хлорокись фосфора [37], эфиры тиогликолевой кислоты [271] и дициклогексилкарбодиимид [272, 273] применялись для конденсации а-ациламинокислот с фенолом. Однако попытки конденсировать а-ациламинокислоту с амидом салициловой кислоты с применением дициклогекеил-карбодиимида успехом не увенчались [274]. Применение эфиров фенолов для образования пептидных связей имеет несколько преимуществ: 1) эфиры фенолов, особенно п-нитрофениловые эфиры, представляют собой стойкие кристаллические соединения, которые можно сохранять до тех пор, пока они не потребуются; 2) фениловые эфиры позволяют применять свободную аминокислоту, а не ее эфир, и таким образом отпадает необходимость в очистке продукта реакции с использованием противо-точного распределения; 3) группу, защищающую а-аминофунк-цию, можно отщепить от пептида, не затрагивая эфира фенола. Последнее преимущество является особенно ценным при синтезе циклических пептидов. Превращение а-ациламинокислот в эфиры фенолов с помощью карбодиимидов позволяет избежать загрязнения конечного пептида N-ацилмочевиной, которая может образоваться, если карбодиимид применять непосредственно для синтеза пептида [272].
