Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
214
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
атаки амина на карбонильную группу аминокислоты. Ароматические кислоты с йх относительно неблагоприятным электронным и индуктивным эффектом обычно давали более низкие выходы, причем продукты реакции были менее чистыми [8].
Были изучены реакции некоторых циклических смешанных ангидридов карбоновых и сульфокислот с ациламинокислотами. Калиевая соль тозил-ОЬ-аланина (XXXVII) с о-сульфобензой-ным ангидридом (XXXVIII) вступает в реакцию в диметил-формамиде с образованием ациклического смешанного ангидрида, из которого был получен тозил-БЬ-аланинморфолид (XL) с выходом 59% [183]. Реакция, вероятно, протекает так, как показано в приведенном ниже уравнении, хотя строение промежуточного ангидрида не определено.
Из калиевой соли тозил-ОЬ-аланина был получен морфо-лид с выходом 45%, если исходили из 3,5-дибром-2-сульфобен-зойного ангидрида, и с выходом 8%, если исходили из ?-суль-фопропионового ангидрида.
СО - О
J\/ \ 11
TosNHCH (CH3) CO2K +1 Il О —> TosNHCH (CH3) COOCC6H4SO3K-O
XXXVII XXXVIII XXXIX
/-\
XXXIX 4- Морфолин —>- TosNHCH (CH3) CON О 4- HOjCC6H4SO3K-O
XL \-/
В модельном опыте сухой фенилацетат калия немедленно растворялся в диметилформамиде после прибавления о-сульфо-бензойного ангидрида, но при введении избытка анилина выход анилида составил только 50%. Авторы этого исследования пришли к выводу, что или смешанный ангидрид подвергается дис-пропорционированию, или, что более вероятно, атака амина направлена в оба карбонильных положения [183]. В соответствии с другим объяснением промежуточный смешанный ангидрид XLI вступает в реакцию Перкина с образованием кетона XLII.
СО
ceH6CHjCOsK 4-/4)/ 4O —у CeH6CHjCoococ6H4so3K-o
XLI
xli —у C6H6CHjCOC6H4SO3K-O 4-CO2 xlii
Ангидриды а-ациламинокислоты и карбоновой кислотьі 215
Смешанные циклические ангидриды сульфокарбоновых кислот не применялись с ациламинокислотами для образования пептидов, хотя синтез морфолида тозилаланина указывает на то, что это может оказаться возможным.
Изучение применения трйфторацетильной группы в качестве группы, блокирующей амин [184, 185]," показало, что прибавление 1 моля аминокислоты к 1 молю трифторуксусного ангидрида приводит к образованию кристаллических трифторацетил-аминокислот, но что при избытке ангидрида образуются другие продукты реакции. Из DL-аланина и DL-валина были получены жидкости (т. кип. соответственно 36 и 45° при 0,02 мм), которым было приписано строение смешанных ангидридов, хотя в каждом случае данные анализа на углерод, водород и азот лежат между вычисленными величинами для смешанного ангидрида и для оксазолона или для симметричного ангидрида трифторацетиламинокислоты. Позднее было' показано, что при нагревании трифторуксусного ангидрида с трифторацетил-DL-аланином до 140° образуется 2-трифторметил-4-метил-5-оксазо-лон с примесью трифторуксусной кислоты [186]. Из симметричного ангидрида трифторацетил-ОЬ-аланина при нагревании был получен оксазолон.
Применение смешанных ангидридов трифторуксусной кислоты и а-ациламинокислоты для синтеза пептидов имеет тот серьезный недостаток, что даже при сравнительно низких температурах наблюдается рацемизация. Второй недостаток состоит в том, что избыток трифторуксусного ангидрида ацили-рует атом азота в пептиде. При последующей обработке эфиром аминокислоты происходит расщепление некоторых пептидных связей. Например, ангидрид, полученный из глицил-ОЬ-аланина и трифторуксусного ангидрида, взятого в избытке, реагирует с этиловым эфиром глицина с образованием смеси эфиров три-фторацетилглицил-ОЬ-аланилглицина, трифторацетилглицил-глицина, трифторацетил-ОЬ-аланилглицина и трифторацетил-глицина [187].
H2NCH2CONHCH (CH3) CO8H +(CF3CO)2 О —>-
CF3CONHCH2CONCh (CH3) COOCOCF3
I
COCF3 XLIII
XLIII+ H2NCH2CO2C2H6 —>-
( CF3CONHCH2CONHCH(CH3)CONHCH2Co2C2H6 CF3CONHCh2CONHCH2CO2C2H6 CF3CONHCH(CH3)CONHCH2CO2C2Hs CF3CONHCH2CO2C2H8
216
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
При нагревании фталоилглицина с хлорангидридом щавелевой кислоты в течение 48 час в бензоле образуется с выходом 99% ангидрид фталоилглицина. Из тех же реагентов при нагревании в течение 6 час получен смешанный ангидрид XLIV [136], который для синтеза пептидов использован не был и, по-видимому, непригоден для этой цели, так как на 1 моль смешанного ангидрида потребовалось бы 2 моля эфира аминокислоты или эфира пептида.
/\/С0\ ;
] і NCHjCONHCHXOOCOCOCl ^
Vw •
XLIV'
Несмотря на значительное число смешанных ангидридов а-ациламинокислот и карбонових кислот, которые были получены, попытки образования пептидной связи были сделаны с использованием лишь немногих из них, а именно с ангидридами ациламинокислот с бензойной, изовалериановой и трифторуксусной кислотами. Этиловый эфир карбобензилоксиглицил-DL-фенилаланина был получен при применении смешанных анги-дридов карбобензилоксиглицил-ОЕ-фенилаланина и триметил-уксусной и диэтилуксусной кислот [8].'
