Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Алкильные эфиры хлоругольной кислоты. Можно было бы ожидать, что в неводных растворах в случае алкильных эфиров хлоругольной кислоты с разветвленной цепью будет увеличиваться электронная плотность у соседней карбонильной группы смешанного ангидрида и тем самым уменьшаться склонность к образованию уретанов. Была изучена реакция ряда карбобен-зилоксипептидалкилкарбонатов с натриевой солью глицина в водном растворе. Алкильные группы следующие: метил-, этил-, изопропил-, изобутил-, изоамил-, к-гептил-, н-октил, бензил- и фенил-; ацилируемые аминокислоты и пептиды: карбобензилоксиглиции, карбобензилоксиглицилглицин и карбобензилоксиди-глицилглицин [48]. Этил- и изопропилкарбонаты дали самый высокий выход ацилированных дипептидов, в то время как для высших алкильных эфиров лучшие результаты наблюдались с высшими пептидами. Плохой выход нечистого карбобензилокси-глицилглицина был получен с метиловым эфиром, а с фенило-вым эфиром реакция не пошла. Ангидриды фталоилглицина как с метиловым, так и с этиловым эфиром хлоругольной кислоты привели к одинаковому выходу фталоилглициланилида [54]. втор-Бутил- и изобутилкарбонаты дали наилучшие результаты [21, 56, І50—-153]. Ангидрид дикарбобензилокси-Ь-2,4-диамино-масляной кислоты с карбобензилоксихлоридом также применяли для получения пептидов [154].
Смешанные ангидриды, полученные из изобутилового эфира хлоругольной кислоты, не только дают хорошие выходы пептидов, но и обладают еще одним практическим преимуществом перед смешанными ангидридами на основе этилового эфира хлоругольной кислоты [41]. Нейтральные промежуточные продукты для получения пептидов обычно выделяют путем добавления петролейного эфира к раствору в этилацетате. В случае образования уретана в качестве побочного продукта он будет со-
и-Ацимминоацилалкилкарбонаты
205
держаться в нейтральной фракции. Изобутилуретаны более растворимы в смеси этилацетата и петролейного эфира, чем этил-уретаны, поэтому и очистка продуктов реакции облегчается.
Применение 50%-ного избытка егор-бутилового эфира хлоругольной кислоты при синтезе ангидрида с карбобензилоксигли-цином привело к образованию нечистого продукта реакции при конденсации с этиловым эфиром DL-фенилаланина, но количество выделенного чистого продукта лишь незначительно отличалось от полученного в том случае, когда при синтезе ангидрида было взято молярное количество ero/7-бутилового эфира хлоругольной кислоты [21].
Обработка триэтиламмониевой соли фталоилглицина фени-ловым эфиром хлортиолугольной кислоты в холодном хлороформе приводит к быстрому осаждению ангидрида фталоилглицина, образование которого, вероятно,-протекает по следующим уравнениям [155]:
I II NCH2CO8H+ ClCOSC6H5-f (C2Hb)3 N
V\co/
/\/С0\
I If NCH2COOCOSC6Hb + (С2Н6)3 NHCI
21 II NCH2COOCOSCeH5
^/\со/
)] о-
' s
CH2CO ] О + (C6H5SCO)2 о
\со/
Применение н-гексилового эфира хлортиолугольной кислоты вместо эфиров алкилхлоругольной кислоты приводит к таким смешанным ангидридам, которые значительно менее пригодны для образования пептидной связи [15]. Было высказано предположение, что при реакции фенилаланина с фениловым эфиром хлортиолугольной кислоты в качестве промежуточного соединения образуется фенилтнолкарбонат XXXVI [156].
.NHCH(CHjC6H6)COOCOSCaH6
СО
4WHCH (CH2C6H5) COOCOSC6H6 XXXVI
Третичные амины. Для получения аммониевых солей ацил-аминокислоты можно применять различные третичные амины.
206 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
В Европе обычно для этой цели используют метил- и этилпипе-ридины, тогда как в США предпочитают триэтиламин. Было предложено применять три-н-бутияамин ввиду того, что его соли растворимы в большинстве органических раетворителей [54]. Именно это свойство, однако, заставило многих исследователей применять триэтиламин, так как при окончательной обработке реакционной смеси промывание ее разбавленной соляной кислотой не приводит к удалению три-м-бутиламина из органического слоя. В этом случае при упаривании раствора получается смесь (обычно раствор) продукта реакции и трибутил-амина. Оказалось, что удалить триизоамиламин еще труднее. При получении этилового эфира карбобензилоксй-ОЬ-фенил-аланилглицина после промывания кислотой и основанием и удаления растворителя образовалось два слоя. Продукт реакции был выделен декантацией верхнего слоя триизоамиламина и обработкой нижнего слоя эфиром [157].
Хотя по имеющимся данным небольшой избыток триэтиламина [21] или три-к-бутиламина [54] не влияет на выход, однако большой его избыток нежелателен. Эфиры хлоругольной кислоты вступают в реакцию с третичными аминами [126], и возможно, что смешанные ангидриДы также могут разлагаться избытком триэтиламина или других сравнительно сильных оснований [125].
Вместо триэтиламина рекомендовали применять диметил-анилин, поскольку он не реагирует с эфирами хлоругольной кислоты при комнатной температуре [125].
Применение металлических солей ациламинокислоты, а не самой кислоты и органического основания не привлекло особого внимания, за исключением случаев получения производных пенициллина, когда сухие металлические соли имеются в продаже. Металлические соли ациламинокислот мало доступны, получение их связано с трудностями и они менее растворимы в обычных растворителях, чем соли амина.
