Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
г—С(СН3)СН2---------г—С(СН3)СН2---------------------1
L CONHCH2CH(CH3)OhJx L CONHCH2CH(CH3)OCO(CH2)„—rL
CONHCH2CH(CH3)OHJx = 1; 2; 3; б; 10
COOH ' О 1
TYY
ноос-^ соон соон
(4.47)
—СН2Х
СООН
-сн
о
ноос
п
Ух
COO—X—R
(4.48)
X——(СНг)/г—у —{СМ2)20(СН2)2—» п — 3, 4. 6, 11
[—NHCH2CH2—]— г—NCHsCHz—¦1—Г—NCH2CH2-----------—— 1
I I (4 49)
L (CHaJjCOOHjj, L (CH2)2COO(CH2)„—Rj*
R =—S.
\—NH -ЛЧ(СН2СН2С1)2; n = 3,4,6,11; x > у / \р/
W 4>
Полимеры (4.47) — (4.49) представляют собой неактивную транспортную форму физиологически активного 6-гидроксици-клофосфана. Его высвобождение в результате гидролиза в физиологических условиях было установлено для всех указанных выше полимеров, но для поликатионного полимера (4.49) скорость реакции была намного ниже, чем для других полимерных производных циклофосфана со «вставкой». Для всех соединений скорость высвобождения снижалась с увеличением длины (т. е. липофильности) «вставки». Противоопухолевая активность при лимфоидном лейкозе мышей L 1210 для производных циклофосфана со «вставкой» была подобна активности циклофосфана. Производные пиранового сополимера были слишком токсичны, а в допустимых дозах мало активны.
Подобные соображения о гидролизуемости были приняты во внимание при конструировании другого алкилирующего ФАП [116]. Если фиксировать на полимере высоко цитотоксичное соединение бис(2-хлорэтиламин) амидной связью, то оно становится неактивным. Однако при гидролитически лабильном связывании, например в виде О-ацилгидроксамовой кислоты, образуется активный полимер (4.50).
—С(СН3)СН2-----------1—г—С(СН3)СН2-----------
C00CH2CH2S(0)CH3J* L CONHOCON(CH2CH2Cl)2
Эти примеры показывают, что гидролизуемость связи действующего начала с полимером и доступность цитотоксической группы внутри опухолевой клетки играют решающую роль при создании противоопухолевых ФАП алкилирующего типа [99].
Не менее важна и природа полимера-носителя. Выше было отмечено, что замена поликатиона на полианион, даже обладающий собственной активностью (пирановый сополимер), вызывает уменьшение противоопухолевой активности алкилирующего средства [113]. Гомополимер сарколизина и его сополимер с глутаминовой кислотой (полианион), а также модифицированный бис(2-хлорэтил)аминными группами альбумин не обнаружили противоопухолевой активности. В то же время альбумин, фибриноген и другие белки, модифицированные 4-бис (2-хлорэтиламино)фенильными группами или бис-2-хлорэтилфос-фамидными группами показали высокую латентную активность. Применение белков и полиаминокислот в качестве носителей противоопухолевых ФАВ основано на том, что они относительно
(4.50)
легко проникают через мембраны опухолевых клеток, задерживая одновременно гидролиз алкилирующих групп в процессе транспорта к мишени [117]. В качестве носителей противоопухолевых ФАВ могут также выступать РНК и синтетические олигорибонуклеотиды.
Одним из путей достижения избирательности действия ФАП является конструирование сложных полимерных систем, содержащих цитотоксические группы и «узнающие» компоненты, связанные общим полимером-носителем. В работе [118] описано создание такой системы на основе декстрана. К полисахариду с М — 17,7 тыс. бромциановым методом был присоединен ]М,Ы-бис-(2-хлорэтил)фенилендиамин, после чего модифицированный декстран был связан с нормальным кроличьим глобулином или глобулином, иммунным против клеток мышиной лим-фомы, с помощью глутарового диальдегида через специально введенные остатки гексаметилендиамина. В опытах на животных декстран, модифицированный только алкилирующими группами, оказался неактивен. Иммуноглобулин сам по себе или в смеси с декстраном, модифицированным алкилирующими группами, незначительно увеличивал время выживания животных с привитой опухолью. В то же время выживаемость животных, получавших полный конъюгат со специфическими антителами, оказалась 100 %-ной, причем 60—100 % животных не имели опухолей. Замена в конъюгате специфического иммуноглобулина на нормальный глобулин вызывала потерю противоопухолевой активности. Авторы предполагают, что все три компонента конъюгата выполняют свойственные им функции: полимерный носитель объединяет компоненты системы, обеспечивает ее растворимость и возможность транспорта в кровяном русле, специфический иммуноглобулин «узнает» клетки-мишени, а алкилирующие группы оказывают цитотоксическое действие. Система в целом, содержащая белковый компонент и имеющая высокую М, по-видимому, более склонна к эндоци-j тозу, чем каждый ее компонент в отдельности. В результате терапевтическая активность полимерной системы значительно выше, чем отдельных ее частей или их неполных комбинаций. Замена декстрана как «промежуточного» носителя на полиглу-таминовую кислоту также позволила получить канцеролитиче-ски активный конъюгат [118], но конъюгат сарколизина с теми же полимером и антителами не имел каких-либо преимуществ перед исходным ФАВ [119]. Непосредственное присоединение противоопухолевых агентов к антителам привело к повышению гидрофобности последних и снижению специфичности иммунологического «узнавания» [120].
