Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Стероидные гормоны, связанные эфирной связью с биоде-структируемым полифосфазеном (4.23), описаны в [54]. Среди них эстрон, 17-эстрадиол, 17-этинилэстрадиол и 3-метиловый эфир дигидроэстрадиола.
Полимеры, содержащие <5 % стероида, растворимы в воде. Аналогичные полимеры с регулируемой гидрофобностью, содержащие эстрон, получены советскими авторами [55]. Эти полимеры содержат также этоксильные и дикарбэтоксиметильные заместители, соотношение которых и определяет гидрофильно-липофильный баланс. Кроме того, дикарбэтоксильные заместители служат центрами деструкции макромолекул. Полученные полимеры при гидролизе выделяют свободный стероид.
Поликатионные производные тестостерона (4.24) синтезированы сополимеризацией соответствующих мономеров [56].
NHCH3
NHCH3-1
(4.23)
L NHCH3-I* L R — остаток стероида
[-СН2С(СН3)-] - [-СН^СНз)-]^
COOCH2CH2R COOCHpCILNfcH^pCH^COO
(4.24)
При гидролизе in vitro сополимер (4.24) с R = N (СН3)'2 высвобождает за сутки при 38 °С 18 % тестостерона при pH = 6,5 и 40 или 44 % при pH = 7,2 или 7,5 соответственно. Аналогичный сополимер метакрилата тестостерона с хлоргид-ратом диметиламиноэтилметакрилата при pH = 7 оказался гидролитически стабилен.
Цикл работ по полимерным производным стероидов выполнен французскими авторами. Тестостерон присоединен в виде карбоната по одному или двум концам полибутадиена или полиизопрена с концевыми гидроксильными группами. Полимеры (Мп ~ 2 тыс.) обладают гормональными и противоопухолевыми свойствами. К тем же полимерам-носителям тестостерон можно присоединить в качестве боковых групп в результате превращений по двойным связям с образованием карбонатов (4.25) [58]. Полимерные карбонаты тестостерона (4.26) синтезированы на основе 2-гидроксиэтилметакрилата как сополимеризацией ненасыщенного производного стероида, так и модификацией соответствующего полимера-носителя [59].
Г—СН2—СН—СНСНг—-I—Г—СН2СНСНСН2—1 (4.25)
L R ОН \х L R AcOOR' Jj,
R = Н, СНз
Г—С(СН3)СН2-----1—Г—С(СН3)СН2--------1 (4.26)
!_ СООСН2СН2ОН_!л !_ COOCH2CH2OCOOR'Jj,
R'— остаток тестостерона
По данным авторов, тестостеронсодержащие полимеры обладают пролонгированным действием [59]. Длительность и характер действия иолибутадиеновых и полиизопреновых производных тестостерона в опытах на крысах аналогичны таковым для растворов тестостерона в масле, причем одно из производных при подкожном введении оказалось активнее, чем сам тестостерон [60].
Тестостеронсодержашие полимеры (4.27) и (4.28) с лизино-вой «вставкой» между стероидом и полимером синтезированы на основе полиметакриловой кислоты [61]. Для них обнаружена пролонгированная гормональная активность
Г---С(СН3)СН2--1 Г---С(СН3)СН2----j--- Г С(СН,)СН2 -I
1 1
CONHCH(CH2)4NHCOOR L соон _L CONHCHCOOH
j * (4.28) LROCONH(CH2)« У
СООН (4.27) J
R — остаток тестостерона
Олигомеры андростендиола и эстрадиола (п = 7 или 8), содержащих две гидроксильные группы, или олигомеры синтетического аналога стероидных гормонов — стильбэстрола получены
поликонденсацией этих ФАВ с фосгеном [62]. Предполагаемый механизм их действия связан с гидролизом карбонатной связи.
В целом полимерные производные стероидных гормонов как пролекарства с пролонгированным действием пока не дали сколько-нибудь впечатляющих результатов. Это связано как с проблемой растворимости, так и с неравномерным выделением низкомолекулярных ФАВ в результате гидролиза. Конкурирующее направление — применение стероидных гормонов в макромолекулярных терапевтических системах—-принесло несравненно большие результаты.
Полимерные производные пептидных гормонов и их аналогов. Советские авторы синтезировали карбодиимидным методом декстрановые производные аналогов эледоизина, в которых пептид связан с полимером-носителем амидной (4.29) или сложноэфирной (4.30), (4.31) связью [63, 64].
D—ОСН2СО—Gly—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2 (4.29)
D—OCOCH2CH2CO—Gly—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2 (4.30)
D—OCOCH2CH2CO—Gly—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—HyMet—NH2 (4.31)
В то время как пороговая гипотензивная доза исходных пептидов составляет (2-т-5)-10-6 г/кг, а гипотензия длится «2 мин, активность декстрановых производных (4.29) — (4.31) на два порядка ниже, но длительность действия — на столько же больше. При этом для полимеров со сложноэфирной связью (4.30) и (4.31) гипотензия наступала через 15—20 мин, а полимера с амидной связью (4.29) — через 60—70 мин. Кроме того, некоторый гипотензивный эффект наблюдался уже примерно через 2 мин после введения (за счет адсорбированного пептида). Вполне возможно, что описанные явления возникают вследствие постепенного гидролиза декстрановых производных пептидов в организме.
Внутривенное введение животным производных сукцинилан-гиотензина или 11е5-ангиотензина с поли-(О-ацетил)серином приводит к повышению кровяного давления [65]. Ангиотензин, связанный с цитохромом с, вызывает сокращение полосок аорты крысы [66]. Однако оставалось неясным, где локализован ангиотензиновый рецептор — на поверхности или внутри клетки. Для выяснения этого обстоятельства Asp1, 11е8-ангиотензин ацилировали по концевой аминогруппе N-гидроксисукцинимид-ным эфиром сукцинилированного ферритина [67]. Биологическая активность полученного ФАП имеет тот же характер, что и активность исходного ФАП, но в 200 раз ниже. Аналогичное снижение активности отмечено по сокращению полосок аорты и для других производных ангиотензина и его аналогов с полиаминокислотами и белками [68]. Если конформационно жесткий и объемистый носитель позволяет только одному из присоединенных остатков ангиотензина взаимодействовать с рецеп-
