Трансформированная клетка - Эш Б.Б.
Скачать (прямая ссылка):
233
Нейромедиа-торы, гормоны, ионы
Регуляторный ген для ФАЗ
Мутация, вызванная Вирусами, химическими канцерогенами, иона* L зирующей радиацией они комбинацией этих факторов
Повышение
общий уровень цАМФ остается низким
„ Снижение
Утрата \
чувствительности
Раковая нервная клетка
без изменений
События в делящейся нервной метке
солраняет способность к дифференциробкв в разные формы нейронов
Регуляторные гены признаков дифференцировки становятся более восприимчивыми iCMymff-генным изменениям
Аномальная экспрессия признаков дифферент -робки
Схема, поясняющая постулированный механизм развития малигнизации нервных клеток. Обозначения: ФДЭ — фосфвдиэстераза; Ац — аденилатциклаза;
Ре — рецептор. Из работы Prasad, 1974.
периментальные данные подтверждают предложенную гипотезу (Prasad, 1975; 1979; Prasad, Sinha, 1978).
Гипотеза о том, что повышение цАМФ-фосфодиэстеразной активности может быть одним из наиболее ранних нарушений при малигнизации нервных клеток (Prasad, 1974), по-видимому, прцмени-ма и к другим опухолям. Примеры приведены ниже.
7.8.2. Лейкоз и лимфома
Повышенная цАМФ-фосфодиэстеразная активность наблюдалась в тимусе мышей AKR при переходе от предлейкозного состояния к лейкоэному (Kemp et al.2 1975; Menahari! Kemp, 1976). Этим может
234
объясняться низкий уровень внутриклеточного цАМФ при высокой аденилатциклазной активности. Показано (Hait, Weiss, 1976), что две перевиваемые линии мышиных лимфоидных опухолей обладают более высоким уровнем цАМФ- и цГМФ-фосфодиэстеразной активности, чем препараты лимфоцитов из нормальных лимфоузлов. Сходные наблюдения были проведены на лимфоцитах больных хронической лимфоидной лейкемией по сравнению с лимфоцитами здоровых доноров (Monohan et al., 1975).
7.8.3. Саркома
Имеется сообщение (Watterson et al., 1976), что концентрация кальцийсвязывающего модулятора цАМФ-фосфодиэстеразной активности увеличивается в куриных эмбриональных фибробластах при трансформации вирусом саркомы Рауса.
7.8.4. Гепатома
В экстрактах гепатомы 3924А цГМФ-фосфодиэстеразная активность с низким значением Км была сильно уменьшена, при одновременном увеличении цАМФ-фосфодиэстеразы с низким значением Км по сравнению с экстрактом нормальной печени (Shoji et alM
1977). Высокий уровень цГМФ в гепатоме может быть частично обусловлен сниженной активностью цГМФ-фосфодиэстеразы.
7.8.5. Опухоли молочных желез
Некоторые результаты указывают на то, что различия значений циклонуклеотидфосфодиэстеразной активности нормальных и трансформированных клеток зависят от метода получения результатов. Например, при расчете на содержание РНК или на массу сырой ткани активность циклонуклеотидфосфодиэстеразы в ткани опухолей молочных желез крыс, индуцированных 9,10-диметил-1,2-бензантроце-ном, обычно, выше, чем в нормальной ткани девственных крыс или в середине срока их беременности (Kung et al., 1977). Однако по отношению к содержанию белка или ДНК циклонуклеотидфосфо-диэстеразная активность в опухолях была на уровне или ниже значений указанных контролей. В другом исследовании значения циклонуклеотидфосфодиэстеразной активности клеток молочной железы в культуре были ниже, чем в нормальной ткани (Cohen et al.
1976). Однако в опухоли молочной железы человека они были выше, чем в контроле (Singer et al., 1976), а в неметастазирующей карциноме молочной железы крысы выше, чем в метастазирующей и в ткани метастазов (Chatterjee, Kim, 1975). В опухолевой ткани молочной железы человека циклонуклеотидфосфодиэстеразная активность в расчете на массу ткани или на содержание в ней белка была существенно увеличена (Matusik, Hiff, 1976). Если же эти данные рассчитывали на клетку, то ферментативная активность опухолевой ткани оказывалась сниженной.
235
7.9. ЦИКЛОНУКЛЕОТИД-СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ И ЦИКЛОНУКЛЕОТИД-ЗАВИСИМЫЕ ПРОТЕИНКИНАЗЫ В ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТКАХ
Единственный известный механизм действия цАМФ на клетки млекопитающих — это фосфорилирование специфических белков протеинкиназами (Kuo, Greengard, 1969а, b), тогда как у бактерий протеинкиназы не являются основными рецепторами для циклических нуклеотидов (Pastan et al., 1971; Sun et al.,1975). Протеинкиназы, зависимые от цАМФ, состоят из регуляторных субъединиц (Рх и Р2) и каталитических субъединиц (Corbin et al., 1975; Hofmann et al., 1975; Yamamura et al., 1973; Corbin, Keely, 1977). Связывание регуляторных единиц с каталитическими инактивирует протеинкиназы. Связывание цАМФ с регуляторной субъединицей освобождает каталитическую субъединицу, которая затем фосфо-рилирует различные белки. В некоторых тканях были обнаружены эквимолярные концентрации каталитических и регуляторных субъединиц цАМФ-зависимых протеинкиназ (Corbin et al., 1977; Hofmann et al., 1977; Lohmann et al., 1978; Majors, 1977), что заставило предположить постоянную координацию уровней каталитических и регуляторных субъединиц. Однако в случае злокачественной клетки или развивающейся системы это может происходить иначе. Новейшие работы показывают, что в некоторых клетках существуют цАМФ-связывающие белки, отличные от таковых в составе регуляторных субъединиц (Heland, Doskeland, 1977; Sugden, Corbin* 1976; Culver et al., 1979; Sy, Richter, 1972; Chambaut et alM 1971; Guh, Tao, 1974; Tsuzuki, Kiger, 1975; Lee, Jungmann, 1975). Функциональное значение этих белков не выяснено. Кроме того, сами по себе регуляторные субъединицы могут иметь более чем одну функцию, особенно в процессе дифференцировки или злокачественной трансформации.
