Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В волокнах полосатых мышц (например, мышц диафрагмы) и мышце матки отсутствует симпатическая иннервация; эти мышцы содержат только ?2-peuenTopbi. Поэтому на них сильно действует гормон (адреналин) и не действует нейромедиатор (норадреналин). В то же время ткани с симпатической иннервацией (например, мышцы сердца и двенадцатиперстной кишки) содержат больше ?i-рецепторов, чем ?2-penenTopoB.
Многие ингибиторы адренергической передачи, сами по себе или в комбинации с диуретиками, назначают для снижения небольших подъемов АД. Они известны под названием ?-блокаторов и представляют собой наиболее широко применяемый класс лекарственных веществ. При первых попытках синтеза ?-блокаторов были получены лишь частичные агонисты. При этом стало ясно, что для достижения цели необходимо зна-
224" чительное изменение молекулы адреналина. Успех пришел тогда, когда Дж. Блэк и его коллеги обнаружили, что боковая Uenb-OCH2-CH(OH)-CH2NHR (где R-изопропил или трет-бутил) придает ароматическим углеводородам свойства чистых ^-антагонистов [Black et al., 1964, Le Count, 1982].
Наиболее широко применяют ?-блокатор анаприлин (про-пранолол) (12.56) [1-изопропиламино-3-(нафт-1-ил)пропан-2-ол], исключительные клинические свойства которого описали Prichard, Gillam (1964). Предполагают, что он действует одновременно по трем механизмам. Благодаря высокой липофиль-ности [Р (октанол—вода) 3,6] пропранолол проникает в мозг и оказывает слабое действие на ЦНС. Значительно более вы-раженно он действует на ?i-рецепторы сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, и на ^-рецепторы мышц сосудов, вызывая их расслабление [Lewis, Haeusler, 1975]. Пропранолол широко применяют и для лечения стенокардии. Исторический обзор открытия ?-блокаторов см. Le Count (1982).
ОН
I I
О—CHs—CH—CH2NHCHMe2 Анаприлин <12.56)
нЛ Н\
но/\/у »и
O-CH2-CH-CH2NH-CMe3
Надолол
(12.57)
ОН
/=X 1
MeO-CH2CH2-^ —OCH2CH—CHa—NHiPr
Метоиролол (12.58)
S
/ \ ОН
O^ У-^—^-О—CH2CH-CH2NHtBu
'Тимолол (12.59)
Невозможно перечислить все существующие лекарственные вещества, молекулы которых являются модификациями молекулы пропранолола. Надолол (12.57) имеет сходное фармаколо-
15-734
225 гическое действие, но более продолжительное. Атенолол и мето-пролол (12.58) действуют более избирательно на ?i-рецепторы сердца, поэтому некоторые врачи предпочитают назначать больным с заболеваниями бронхов именно эти препараты. Малое изменение в (12.58) может уменьшать действие на ргрецепто-ры [Machin et al., 1983]. Пиндолол (12.46) и окспренолол классифицируются как псевдоагонисты (определение см. разд. 2.1.1); они стимулируют ?i-рецепторы сердца. Алпренолол (12.45) и соталол по действию напоминают пропранолол. Тимо-лол (12.59) также похож на пропранолол, но его действие значительно сильнее. В составе глазных капель его применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Исследования показали, что при регулярном приеме тимолол снижает смертность от сердечных приступов [Pedersen, 1981].
В. Природа симпатомиметических рецепторов. Стимуляция ?i- и ?2-peuenT0p0B приводит к активации аденилатциклазы, и этот фермент начинает синтезировать аденозин-3',5'-цикломо-нофосфат (цАМФ) (12.60). Установлено, что ?-рецепторы и аденилатциклаза расположены недалеко друг от друга: рецептор на внешней, а аденилатциклаза на внутренней поверхности мембраны. При связывании нейромедиатора с рецептором цик-лаза (с участием гуанозинтрифосфата) начинает синтезировать цАМФ [Percins, 1973; Levitzki, 1977; Citri, Schramm, 1980]. При блокировании аденилатциклазы гуанил-5'-ил имидодифос-фатом в ней происходят конформационные изменения, ингиби-рующие связывание агонистов с ?-рецептором, однако не влияющие на связывание антагонистов [Lefkovitz, Mullikin, Caron,
1976]. Следует отметить, что антагонисты, включая пропранолол (12.56), ингибируют связывание медиатора с рецептором, но не блокируют аденилатциклазу; в то же время этот фермент может быть инактивирован нагреванием, однако при этом связывание с рецептором не нарушается [Schramm et al.,
1977]. Инъекция цАМФ может вызывать примерно такие же физиологические эффекты, как и катехоламины.
цАМФ ; (12.60)
Стимуляция аг-рецепторов ингибирует аденилатциклазу (для этого требуется ГТФ), и одновременно уровень цАМФ
226" падает. Стимуляция аі-рецепторов не влияет на аденилатциклазу, а приводит к возникновению нервного импульса в результате высвобождения ионов кальция.
Г. Циклический аденозинмонофосфат. Физиологическая роль цАМФ, высвобождение которого косвенно вызывается катехол-аминами, заключается в активации фермента протеинкиназы, который, как считают, может фосфорилировать специфический постсинаптический мембранный белок. В результате этого в мембране открывается канал для неорганических катионов, закрывающийся при быстром ферментативном гидролизе фосфо-эфирной группы [Greengard, 1976]. Много работ было посвящено выяснению молекулярного механизма возникновения пост-синаптического потенциала. Такие метилированные ксантины, как кофеин (7.52, а) и теофиллин, специфично, но слабо препятствуют гидролизу цАМФ фосфодиэстеразой.
