Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
НО
НО
HH / -С—С—N-CH I H H \ ОН
.Me
Me
Me
Изадрнн
(12.44)
a CH2—CH=CH2
H /
OCH2-CH-CH2-N-CH
I ^4Me
ОН
Алпренолол
(12.45)
ОН
I
O-CH2-CH-CH2
Me
-NH-CH
Ч.
IJ
N H
Me
Пнндолол (12.46)
Для аналогичного изучения ?-рецепторов был использован (—)-[3Н]-дигидроалпренолол, меченое производное лекарственного вещества алпренолола (12.45), сильного ?-адреноблока-тора. Он избирательно и обратимо связывается с ?-адреноре-цепторами в адипоцитах крысы. С помощью этого маркера удалось показать, что ?-адренергические агонисты и антагонисты конкурируют за связывающие места рецептора стерео-специфично и с той же сравнительной эффективностью, как и на целом организме [Williams, Jarett, Lefkowitz, 1976]. В качестве обратимосвязывающего маркера использовали и производное другого ?-адреноблокатора пиндолола (12.46), а именно С-[1261]-йодгидроксибензилпиндолол. С его помощью из мембран эритроцитов индюка удалось выделить (в микроколичествах) меченый рецептор [Brown Е. et al., 1976]. Этот же маркер использовали на фибробластах человека и клетках глиомы крыс. Он стереоспецифично и примерно с той же эффективностью, что и в опытах на лабораторных животных, вытесняется другими ?-адренергическими агонистами и антагонистами [Maguire et al., 1976]. Связывание этих меченых агонистов насыщаемо и может быть ингибировано предварительным инкубированием с немеченым соединением. Измерение констант
219" Таблица 12.1. Процентное содержание ионизированных форм катехоламинов и их агоннстов в воде прн pH 7,4 (25 °С)
Агонист Катион Цвиттериои Нейтральная молекула Анион
Норадреналин 94,4 3,9 1,6 0,03
Адреналин 95,5 4,5 — 0,01
Изадрин 94,8 5,2 — 0,01
Салбутамол 97,9 1,5 0,6 —
Тербуталин 95,6 4,4 — 0,01
Орцнпреиалин 95,5 4,5 — 0,01
диссоциации показало, что эритроциты птиц содержат около 1000 ?-адренорецепторов.
Адреналин — это (R)-(—)-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-ме-тиламиноэтанол. В твердом состоянии [Carlstrom, Berginf 1967] и в растворе [Ison, Partington, Roberts, 1973] он существует преимущественно в полностью вытянутой конформации. Рассмотрим ионизацию трех катехоламинов и трех их агонис-тов. Хотя норадреналин и его N-алкильные гомологи существуют в основном в виде катионов в интервале pH 6,0—8,0, наличие в одной молекуле кислотных и основных групп, константы ионизации которых различаются на 2 единицы рКа и противоположны по знаку, приводит к существованию в растворе сложного набора минорных ионов. Из двух видимых констант по методу, использованному ранее для тирозина [Edsall, Martin, Hollingworth, 1958], были рассчитаны четыре микроскопические константы. Наличие четырех констант связано с тем, что аминогруппа имеет две константы (при неионизированной и ионизированной фенольной группе). По этой же причине одна из фенольных групп также имеет две константы. (Ионизация первой фенольной группы по закону Кулона полностью подавляет ионизацию второй группы.)
Для норадреналина макроскопические константы равны 8,63 (фенольная) и 9,73 (основная). С помощью УФ-спектрос-копии были рассчитаны следующие микроскопические константы: pHiz 8,78, pK2z 9,58, рКш 9,16 и рК2ы 9,20, где Z и N относятся к цвиттериону и нейтральной молекуле соответственно. С использованием этих четырех констант рассчитаны данные для норадреналина, приведенные в табл. 12.1. Из них видно, что и норадреналин, и пять других адреномиметиков в водных растворах при нейтральных pH присутствуют преимущественно в виде катионов [Ijzerman et al., 1984]. Это же указывалось и в более ранней работе Sinistri, Villa (1962). Поэтому наиболее вероятно, что биологической активностью обладает катион. Более того, между а- и ?-агонистами нет различий в степени ионизации.
До тех пор пока не удастся выделить адренорецептор, дальнейшие попытки понимания его функций должны сконцен-
220" трироваться на изучении связи структура — активность агонистов и антагонистов катехоламинов в различных биологических системах. Предполагают, что основной вклад во взаимодействие катехоламинов с рецептором вносит ионная связь. В усилении связывания, по-видимому, определенную роль играет и водородная связь, образуемая с участием ?-гидроксильной группы, так как; ее удаление из молекулы, по данным Barger, Dale (1919), резко снижает активность соединений (см. обсуждение рис. 12.1).
А. а-Рецеторы. Воздействие на а-рецепторы в гладких мышцах приводит к увеличению проницаемости клеточной мембраны для неорганических ионов [Bulbring, Tomita, 1969]. В мышцах кишечника увеличивается проницаемость для ионов K+, что приводит к гиперполяризации и последующей релаксации мышц. В большинстве других типов гладких мышц увеличивается проницаемость для ионов Na+ и Ca2+, при этом мембранный потенциал падает и вслед за возбуждением наступает контрактура.
В настоящее время а-адренорецепторы подразделяются на два типа: постсинаптические агрецепторы и а2-рецепторы, чаще всего пресинаптические, но иногда и постсинаптические. Активация постсинаптических рецепторов приводит к сужению сосудов, а пресинаптические рецепторы участвуют в обратном захвате норадреналина. Лекарственные вещества, а-адреномиме-тики, применяют для повышения АД при гипотонии, а также как препараты общего сосудосуживающего действия при ринитах, конъюнктивитах глаз и для анестезии в стоматологии. Природным агонистом а-адренорецепторов является норадрена-лин. Однако чаще применяют синтетический препарат мезатон (12.47), отличающийся от норадреналина отсутствием одного из фенольных гидроксилов. По сравнению с норадреналином мезатон действует немного слабее, но его эффект более длителен, он активен при пероральном применении и не стимулирует ЦНС. Впервые этот препарат исследовали Barger, Dale (1910). Теперь известно, что мезатон проявляет чисто агонистическое действие на ai-адренорецепторы, т. е. как истинный агонист действует на постсинаптический рецептор; он не является псевдомедиатором (см. определение в разд. 7.6.3).
