Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Несколько иначе устроен муреин грамотрицательных организмов. В нем отсутствует пентаглициновая цепь, а сшивка образуется между концевой аминогруппой мезо-диаминопимели-новой кислоты (занимающей место лизина) и предпоследним D-аланином. Диаминопимелиновая кислота также ковалентно связана с липопротеином [Hofschneider, Martin, 1968]. Несмотря на малое содержание, именно муреин определяет прочность стенки грамотрицательных бактерий. Его удаление из клеточной стенки приводит к разрыву клетки [Mandelstam, 1962].
Тейхоевые кислоты — это полимеры глицерофосфата и ри-битфосфата, расположенные на С55-стороне плазматической мембраны грамотрицательных бактерий. К этому полимерному остову, в зависимости от вида бактерий, присоединены различные заместители (D-аланин, глюкоза, галактоза или аминосаха-ра). Тейхоевые кислоты принимают участие в обмене ионов между клеточной стенкой и плазматической мембраной, накапливают ионы магния и определяют групповые антигенные свойства клеточной стенки. Больше нигде в природе не встречаются [Baddiley, Hancock, Sherwood, 1973].
Стенки спор бактерий построены так же, как и клеточные стенки, но, кроме этого, покрыты еще комплексом кальция с дипиколинатом, в свою очередь укрытого снаружи белковой оболочкой с множественными дисульфидными связями [Gould, Hitchins, 1963].
О строении бактериальных клеточных стенок см. Gale и сотр. (1981) и Franklin, Snow (1981).
Механизм действия некоторых антибиотиков заключается в нарушении различных стадий биосинтеза клеточной стенки, бактерий. Структурный аналог D-аланина циклосерин (5.11), применяющийся при~ устойчивых формах туберкулеза (разд.
13* 215 9.4.3), ингибирует два фермента: один из них рацемизует L-аланин в D-аланин (5.12), а второй синтезирует из D-аланина D-аланил-О-аланин [Strominger, Threnn, Scott, 1959]. Co вторым ферментом цйклосерин связывается в 100 раз эффективнее, чем нормальный субстрат. К аналогам-антагонистам аланина, имеющим значение для клинической практики, относятся 3-фтор-D-аланин и его 2-дейтеропроизводное [Kollonitsch et al., 1973] и алафосфалин (3.50) (разд. 3.6).
Механизм противомикробного действия бензилпенициллина (5.13), первого представителя пенициллинов, заключается в образовании ковалентной связи между ним и «пептидогликан-транспептидазой», ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза [Izaki, Mat-suhashi, Strominger, 1968]. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает (см. также разд.
H
H2C-CNH2
H
Цйклосерин
(5Jl)
5.4. Внутриклеточная архитектура
Разделение функций организма существует не только на уровне различных типов клеток или органов, но и внутри клеток. Благодаря наличию внутри клетки специализированных отделов, отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в ней могут одновременно протекать различные взаимоконкурирующие реакции. Значение внутриклеточных мембран подчеркивает и тот факт, что в животных клетках на их долю приходится около 80% сухого веса [O'Brien, 1967]. Применение А. Клодом в 1940 г. электронного микроскопа для исследования клетки позволило установить ее внутреннее строение.
На рис. 5.4 приведены схема строения типичной клетки и некоторые ее компоненты, видимые под электронным микроскопом. Клетка окружена очень тонкой плазматической мембраной, весьма избирательно контролирующей проникновение различных веществ в цитоплазму. Поверх мембраны может находиться более толстая и проницаемая клеточная стенка. Плазматическая мембрана ограничивает собой цитоплазму — суспензию функциональных структур (называемых органеллами) в водном цитозоле. Самая крупная органелла клетки — ядро с характерной для него пористой мембраной; в ядерном соке
13.1 и 13.2).
Me—і
СУ H
CjJNH2 .C=O
CO2H
О-Алании (5.12)
Бенэилленициллии (5.13).....
217" Митохондрия
Рис. 5.4. Ультраструктура типичной клетки.
ПМ — плазматическая мембрана; ЭР — эндоплазматический ретикулум, к мембранам которого прикреплены рибосомы.
видно ядрышко. Кроме того, в цитоплазме размещаются некоторые другие клеточные органеллы: митохондрии, эндоплазматический ретикулум и рибосомы; на рисунке их меньше, чем в действительности. Реакции живой материи протекают в определенном порядке при участии ферментов в различных камерах, на поверхностях раздела и на мембранах органелл.
Цитологические различия могут во многом обеспечивать избирательность действия лекарственных веществ и других агентов. По сравнению с клетками эукариот размеры бактерий настолько малы, что в них просто нет места ни для ядра, ни для митохондрий, и ДНК находится в единственной хромосоме, прикрепленной к плазматической мембране. Эта мембрана выполняет и функции митохондрий по разложению питательных веществ и накоплению энергии. В отличие от бактерий у клеток высших организмов органеллы защищены мембранами.
Даже у млекопитающих избирательность лекарственных веществ по отношению к разным тканям связана со значительными различиями в форме и строении клеток, причем это справедливо и для тонкой структуры клеток. Ядра в клетках разных тканей человеческого организма так резко различаются по внешнему виду, что в практике судебной медицины долгое время существовала основанная на этих различиях система идентификации тканей. Митохондрии у млекопитающих отличаются от органа к органу (разд. 5.4.3). Цитологические различия между тканями одного организма могут быть с успехом использованы для правильного выбора медикаментозной терапии.
