Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Количественные аспекты распределения схематически представлены на рис. 3.5. Переход к количественному описанию любого процесса требует проведения соответствующих экспериментов, позволяющих определить константы, характеризующие каждую стадию общего процесса. При этом определяются две группы констант: кинетические (или константы скоростей) и равновесия, характеризующие соответственно скорость процесса и процентный состав смеси в момент достижения равновесия. В живых организмах обычно более простым оказывается определение кинетических констант, необходимых для расчета дозировки препарата. На рис. 3.5 приведена схема процессов распределения лекарственного вещества в организме и указаны константы скоростей этих процессов. Каждая пара констант (для прямого и обратного процессов) определяется обычно как одна общая константа, которая в случае необходимости может быть разложена на микроскопические константы.
3.7.1. Фармакокинетика
Так называется область науки, изучающая кинетику процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Самые ранние исследования по фармако-кинетике общих (ингаляционных) анестетиков [Wildmark, 1920; Dominguez, 1933] неприменимы для изучения других соединений. Изучая действие инсулина, Teorell (1937) вывел основные уравнения фармакокинетики. Он предложил использовать обычные формулы химической кинетики для определения концентрации лекарственного препарата в месте его введения, затем в
130" крови и тканях и, наконец, после инактивации или элиминации. Применение этих уравнений получило дальнейшее развитие в работах Kruger-Thierner (1960) и Nelson (1961). На сегодняшний день фармакокинетику лекарственного вещества считают его важнейшей характеристикой, подлежащей обязательному изучению. Знание фармакокинетики позволяет установить необходимую для больного дозу лекарственного вещества и оптимизировать режим его введения. Контролируя концентрацию лекарственного препарата и его метаболитов на каждой стадии распределения, по данным фармакокинетики можно определить стадию, на которой следует повысить избирательность.
Даже для соединений, близких друг к другу по химическому строению, на разных стадиях распределения (см. рис. 3.2) существуют фармакокинетические различия, во многом определяющие избирательность действия лекарственных веществ. Метаболизм каждого лекарственного препарата в организме описывается суммой констант, значения которых обусловлены особенностями химической структуры этих соединений (для разных видов животных эти константы различны).
Отсутствие у клиницистов данных по фармакокинетике может приводить к двум крайностям: применению недостаточной дозы (не дающей эффекта) и передозировке (приносящей вред больному). Для создания оптимальной схемы лечения необходимо контролировать: а) эффективность действия лекарственного вещества и б) продолжительность его действия. Время проявления лечебного эффекта зависит от скорости всасывания и распределения препарата, продолжительность действия определяется скоростью метаболизма и выведения, а величина дозы в сочетании с этими параметрами определяют эффективность лекарственного вещества.
Данные о распределении вещества, полученные в экспериментах на животных, только приблизительно отражают его истинные фармакокинетические свойства, поэтому необходимо проводить клинические испытания.
Время нарастания концентрации лекарственного вещества в крови при внутривенном и пероральном введении резко отличается (рис. 3.6). Очевидно, что при внутривенном введении в крови сразу создается максимальная концентрация препарата, тогда как при пероральном она нарастает постепенно, достигая более низкого уровня. Скорость уменьшения действия препарата в том и другом случае одинакова.
Скорость прохождения лекарственного вещества через мембрану может быть представлена в дифференциальной форме как dS/dt, где dS — микроскопическое количество вещества, прошедшее через мембрану за очень малый промежуток времени (разд. 3.2). Скорость переноса лекарственного вещества через мембрану прямо пропорциональна его количеству (S) на внешней поверхности мембраны:
—dS/dT=kS,
9*
131 с s
Часы
Рис. 3.6. Средний уровень теофилли-на в крови человека при внутривенном (кружки) и пероральном (крестики) введении.
где к—константа проницаемости мембраны, So — количество вещества в нулевой момент времени (до всасывания), т. е. доза (разд. 3.2).
Кажущийся объем распределения (V0) (разд. 3.1) определяется либо для одной камеры организма (обычно, для крови), либо для двух — при переходе лекарственного вещества из крови, например, в ткани. В связи с тем что инфекционный процесс развивается в основном в тканях, а не в крови, распределение лекарственного вещества между кровью и тканями способствует проявлению его химиотерапевтического действия. Двухфазный характер кривой зависимости концентрации лекарственного вещества от времени (первого порядка) подтверждает распределение его между двумя камерами организма. Константа ki2 характеризует переход агента из камеры 1 в камеру 2, тогда как k2i относится к обратному процессу.
