Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
О
Il
Cl-CH2-O-C-Me
Me
Хлорметилацетат (3.53)
Аддукт пилокарпина (3.54)
127" воздействия — встраивание ксенобиотика в обычный цикл метаболических превращений, идущих в организме [Ortiz de Montel-lano, Beilan, Matthews, 1982].
3.6.7. Активация пестицидов
Многие из широко применяющихся фосфорорганических инсектицидов, такие как малатион и диазинон (13.28), создавались как нетоксичные вещества, превращающиеся в токсичные агенты в процессе метаболизма только в организме насекомых (разд. 13.3).
MeN-COCH2F
MeaN-C-SS-C-NMe3
Me2N-C-SH
Ниссол
(3.55)
Тетраметилтиурам дисульфид
(3.56)
О
-NH-C-OMe
а) R=-C(O)NHBu (беномил)
б) R=-H
(3.58)
ч
Диметилдитиокарбаминовая кислота
(3.57)
HSH N-C-N-CO2Me
N-C-N-CO2Me HSH
Метилтиофанат (3.59)
Обладающий высокой селективностью ниссол (3.55), N-ме-тил-Ы-(1-нафтил)-фторацетамид,— прекрасное средство против клещей, в организме которых при его деградации высвобождается убивающая их фторуксусная кислота, тогда как в организме млекопитающих такой деградации ниссола не происходит и поэтому он для них малотоксичен [Hashimoto, 1968].
Тетраметилтиурам дисульфид (3.56) — широко распространенный фунгицид хелатообразующего типа действия (разд. 11.7.3), превращается в активное соединение после восстановления в диметилдитиокарбаминовую кислоту (3.57).
Созданный в 1966 г. фунгицид беномил (3.58, а) по активности в десятки раз превосходит все другие известные фунгициды. Это соединение (метиловый эфир N-1-бутилкарбамоилбензими-дазол-2-ил карбаминовой кислоты) легко отщепляет в растениях бутилкарбамоильную группу, облегчающую его проникновение в них, и превращается в метиловый эфир ]М-бензимидазол-2-ил карбаминовой кислоты (3.58,6), обладающий такой же активностью [Clemons, Sisler, 1969]. В работе Peterson, Edgington (1969) указывается, что при применении беномила истинным фунгицидным началом является именно соединение (3.58,6).
128" Оно же является истинным началом и другого фунгицида, ме-тилтиофаната [1,2-бис-(3-метоксикарбонилтиоуреидо) бензол] (3.59), легко образуясь из него под действием влаги [Vonk, Sijpesteijn, 1971].
Для повышения избирательности гербицидного действия производных феноксиуксусной кислоты был применен своеобразный прием, названный маскировкой. При исследовании гомологического ряда семи т-2,4-дихлорфеноксиалкилкарбоновых кислот было обнаружено, что способностью влиять на рост растений, возрастающей при переходе от низших членов ряда к высшим, обладают только соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Это навело на мысль о том, что в этих соединениях идет реакция ?-окисления (впервые обнаруженная Knopp в 1904 г.). Далее было показано, что в клетках многих сорняков боковые цепи нетоксичных о)-2,4-дихлорфеноксипроиз-водных алифатических кислот разрушаются ?-алифатической ок-сидазой с образованием токсичной для них 2,4-дихлорфенокси-уксусной кислоты. Однако у многих полезных злаков этот фермент отсутствует [Wain, 1955, 1964]. Это дало возможность, используя принцип маскировки, получать гербициды с исключительно высокой избирательностью, например ч-2-метил-4-хлор-феноксимасляную кислоту (MCPB), уничтожающую сорняки на полях бобов или очищающую посевы клевера от льна, выступающего в данном случае в качестве сорняка.
2-Хлорэтанфосфоновая кислота выступает как скрытый источник этилена (природного индуктора роста в растениях), ускоряющего цветение, созревание и опадание фруктов [Edgerton, Blanpied, 1968].
3.6.8. Заключение
Хотя в настоящее время установлено, что многие лекарственные вещества представляют собой только пролекарства, большинство токсических агентов, введенных в организм тем или иным путем, взаимодействует с рецептором в неизмененном виде. Опытный исследователь, учитывая проницаемость различных мембран в организме и механизмы действия ферментов, может создать эффективные пролекарства. Однако не следует забывать, что при этом значительно усложняются все проблемы, связанные с распределением вещества в организме от момента его введения до момента взаимодействия с рецептором. Иными словами, в случае создания пролекарств фармакокинетика вещества, по меньшей мере, вдвое более сложна. Поэтому пролекарства создаются в тех случаях, когда само лекарственное вещество слишком быстро выводится из организма или же слишком быстро метаболизирует и поэтому не успевает оказать лечебного эффекта. В медицинской практике врачи предпочитают иметь дело с истинными лекарственными веществами, так как в этом случае
9—735
129 Кровь Депонирование
КЬ
Абсорбция
і I
-И,
К
Абсорбция і
I
К,
Ткани I
К ,
К
Абсорбция Взаимо-: действие с I рецептором
Выведение
Рис. 3.5. Количественные аспекты распределения.
легче регулировать дозировку препарата в зависимости от физиологической реакции больного.
Более подробно о пролекарствах см. Higuchi, Stella (1975).
3.7. Количественные аспекты распределения, фармакокинетика, замедленное высвобождение
