Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
До 1940 г. фармакодинамика и химиотерапия развивались независимо друг от Друга, пока D. Woods не показал, что про-тивобактериальные свойства стрептоцида (2.13) связаны со структурным и электронным сходством строения его молекулы с молекулой пара-ам'инобензойной кислоты (ПАБ) (2.12) [Woods, 1940]. Позднее это количественно подтвердили Bell, Roblin (1942). При одновременном изменении стерических и электронных свойств молекулы стрептоцида, приводящем к увеличению его сходства с ПАБ, противобактериаль-ная активность вещества усиливается, если же при изменении свойств сходство уменьшается, то активность ослабляется. Механизм биологического действия сульфаниламидов установил Gene Brown, выделив фермент дигидрофолатсинтетазу, синтезирующую важный кофермент — дигидрофолиевую кислоту (2.14), составной частью которой является ПАБ. В молекуле дигидро-фолатсинтетазы есть место специфического связывания (рецептор) ПАБ. При высоких концентрациях сульфаниламид, согласно закону действующих масс, вытесняет природный субстрат с рецептора на ферменте, что приводит к ингибированию действия фермента и нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты [Brown, 1962].
Противобактериальные сульфаниламиды, действие которых после их открытия в 1930 г. считали основным доказательством гипотезы «одна группа — одно действие», в конце концов нанесли ей смертельный удар. Стало очевидным, что наличие в молекуле сульфамидной группы еще не определяет ее противобакте-риальную активность, и для взаимодействия молекулы препарата с рецептором необходимо соблюдение и других структурных требований (например, наличие заместителя в пара-положении, см. разд. 9.3.1). При выполнении этих структурных требований сульфаниламидную группу можно заменить на любую другую се сходной полярностью. Например, более выраженными про-
42
О Il
Cl-Me3N+\/4/0—С—N-Me3
Прозерин (2.10)
¦1 тивобактериЪльными свойствами, чем стрептоцид, обладает 4,4/-диаминооензил (2.15), также ингибирующий связывание ПАБ с ферментом [Kahn, Weygand, Moller, 1943]. С другой стороны, ароматическая сульфаниламидная группа входит в молекулы многих п^отиводиабетических лекарственных веществ и диуретиков, такиі как, например, бутамид (12.61) и хлортиазид (14.1) соответственно. Однако размеры этих молекул и распределение в них зарядов делает невозможным их взаимодействие с дигидрофолатсинтетазой, поэтому они не обладают проти-вобактериальным действием. В то же время блокаторы этого фермента, обладающие противобактериальным действием, могут вообще не 'иметь в своей молекуле атома серы.
H H
0,69
0,23 нм
Пара-аминобензойная кислота (анион)
(2.12)
СО,Н
CH-NH-CO
I
CH2 I
CH2CO2H
0,24 нм
Сульфаниламид (моленула) (R=H)-(2.13)
О
і—f~\—NH-H2C N Il W 10 -J/-NH
N ^NH2
H
Дигидрофолиевая кислота (2.14)
NH2
С О о с
NH2
4,4'-Диаминобензил (2.15)
43 И для других лекарственных веществ существуют рецепторы ¦на ферментах, например для антибиотика рифамшцина (4.37), ингибирующего действие РНК-полимеразы (разд/. 4.0). Аллопу-ринол (9.51), специально созданный для того, Чтобы блокировать два взаимозависимых фермента — гипоксантиноксидазу и ксантиноксидазу [Elion et al., 1966], ингибирует образование мочевой кислоты и поэтому успешно используется для лечения хронической подагры (разд. 9.4.4). Противомалярийное действие хлоридина и противобактериалыюе действие триметоприма связаны с их блокирующим действием на фермент дигидрофолатре-дуктазу (разд. 9.3.3). Противобактериальная активность пенициллина проявляется в ингибировании полимеразы, участвующей в образовании новой клеточной стенки бактерий (разд. 13.1). В главе 9 приведены примеры лекарственных веществ, рецепторы которых расположены на ферментах.
Идея существования рецепторов для инсектицидов на ферментах нашла подтверждение вскоре после второй мировой войны, когда стали применять фосфорорганическне вещества, ингибирующие АХЭ насекомых этерификацией гидроксильной группы остатка серина, входящего в состав этого фермента (разд. 13.3).
Действие ферментов на молекулярном уровне обсуждается в разд. 9.0.
2.2. Рецептор как часть нуклеиновой кислоты
1939—1944 гг. были поворотным периодом в изучении связи структура — активность. Чисто внешнее сходство двух формул, наличие тех или нных групп (илн циклов) перестали считать основными факторами, определяющими фармакологический эффект и стали уделять значительно больше внимания изменениям физических свойств, вызываемым введением этих групп (или циклов). Изменению взглядов на связь структура — активность способствовало описанное выше установление механизма действия сульфамидов (разд. 2.1).
Для проявления биологического действия наиболее важными физическими свойствами являются распределение электронной плотности и стерическое строение молекулы. От распределения электронной плотности зависит способность молекулы к ионизации, облегчающей или препятствующей взаимодействию вещества с рецептором. Стерические же свойства молекулы определяют степень ее комплементарности к рецептору. Прекрасной иллюстрацией того, как в серии родственных соединений эти свойства влияют на биологическую активность, может служить корреляция структура — активность в ряду аминоакридипов (более подробно см. разд. 10.3.1).
