Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Позже Langley (1905) ввел термин «рецептивные субстанции», противопоставив определенный тип каждому из веществ: пилокарпину, атропину, никотину, тубокурарину, стрихнину, адреналину и тироксину. Пауль Эрлих в Германии в своих им-мупохимических работах уже использовал слово «рецептор» [Ehrlich, Morgehroth, 1900]. Для краткости мы в дальнейшем будем называть рецептором такую акти иную группировку в молекуле протоплазмы,' к которой присоединяется чужеродная группа. Развивая идею рецепторов в отношении лекарственных веществ, он ввел понятие о «рецепторном аппарате» трипаносом [Ehrlich, Shiga, 1904]. П. Эрлих определил рецептор лекарственного вещества как небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участвующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме
37 того, связывать специфические антигены или лекарственные вещества ,[Ehrlich, 1908].
Эрлих утверждал, что высокая специфичность химиотерапев-j тических препаратов имеет чисто химическую природу и обусловлена наличием в клетке групп (названных им «хеморецепторами»), обладающих специфическим сродством к лекарственным веществам. Хеморецепторами для соединений мышьяка служат, очевидно, меркаптановые SH-группы, и образование связи As—S ведет к смерти паразита [Ehrlich, 1907, 1909]. Эти идеи Эрлиха представляют собой основу современного понятия «рецептора» как химической группы, в норме активно участвующей в метаболизме клетки, а под воздействием лекарственного вещества вызывающей наблюдаемый физиологический ответ. Более подробно о работах Эрлиха ісм. разд. 6.1.
Идея существования рецепторов получила надежное обоснование в работах A. Clark (1926, 1927), продемонстрировавшего, что связывание лекарственного препарата с рецептором количественно подчиняется закону действующих масс, а также, что большинство наиболее точных количественных данных по дейст-Ьию лекарственных веществ указывает на образование некова-лентной связи с соответствующими рецепторами (подробнее см. разд. 7.5). Так как в то время еще не была выделена в чистом виде ни одна рецепторная молекула, Clark был вынужден работать в лучшем случае с изолированными клетками, однако количественный подход и воспроизводимость его исследований, в которых использовалось множество препаратов и несколько различных тканей, вызвали большее доверие к теории рецепторов [Clark, 1937].
В конце 20-х годов фармакологи начали употреблять термин «агонист» по отношению к рецептору практически в том же смысле, что и кофермент по отношению к ферменту. Конечно, между агонистом и коферментом не может быть никаких аналогий, так как последний в отличие от лекарственного вещества химически изменяется ферментом. По тем же соображениям фармакологи сравнивали препараты-антагонисты с ингибиторами ферментов. К 1910 г. было известно, что многие ферменты могут блокироваться веществами, сходными по структуре с их субстратами. Например, амилаза, гидролизующая крахмал до мальтозы, легко блокируется глюкозой [Wohl, Glimm, 1910]. Однако связь между рецепторами лекарственных веществ и активным участком фермента впервые была продемонстрирована только в 1926 г.
То, что выделенный из овощей ацетилхолин (AX) оказывает сильное физиологическое действие на животных, стало известно в начале нашего века. Loewi, Navratil (1926) показали, что AX может быть основным нейромедиатором в организме млекопитающих. Для большинства ученых было полной неожиданностью, что передача нервных импульсов через синапс может иметь химическую природу, так как многие верили, что она
38 *
должна быть электрической. Не меньшее удивление вызвал тот факт, что будучи четвертичным амином ацетилхолин является не миорелаксантом (подобно тубокурарину и всем полученным С. Brown четвертичным препаратам), а самым сильным природным мышечным стимулятором.
То, что одна и та же химическая группа в зависимости от своего химического окружения может обусловливать действие как агониста, так и антагониста, объяснил Н. R. Ing: ацетилхолин и тубокурарин действуют на один и тот же рецептор, но меньшая молекула точно соответствует участку связывания и активирует его, тогда как большая молекула, перекрывая рецептор, оказывает блокирующее действие [Ing, 1936]. Теперь мы знаем много химических рядов, низшие гомологи которых являются агонистами, а их более высокомолекулярные гомологи — антагонистами (разд. 7.5.2).
О
Il
(Me)3N+-CH2CH2-ОС—Me
Ацетилхолин (катион) (2.7)
В 1918 г. Fuhner обнаружил, что алкалоид физостигмии, не оказывая никакого воздействия на мышцу пиявки, при одновременном применении с ацетилхолином усиливает его действие на эту мышцу в миллион раз. Причины этого явления в то время были неясны, а вызываемое физостигмином уменьшение частоты сердечных сокращений млекопитающих связывали с защитой AX от разрушения эстеразой, тогда еще не выделенной и не идентифицированной. Позднее Loewi, Navratil (1926), Stedman, Stedman, Easson (1932) назвали ее ацетилхолинэсте-разой (АХЭ). Несмотря на то что физостигмин действует аналогично АХ, он не является истинным агонистом, так как не действует на холинорецептор, расположенный на мышце, и его относят к псевдоагонистам. В клинике физостигмин пролонгирует У больных действие эндогенного АХ.
