Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Судорожный эффект алкалоида стрихнина обусловлен антагонистическим действием на рецепторы глицина. В состав молекулы стрихнина входит семь циклов, но таким же действием обладает и фрагмент, содержащий только три цикла (7.42) [Hershenson et al., 1977].
^N-Me
НО
J
N НО CH-CH2-NH-Me
COMe ОН
Упрощенный стрихнин Адреналин
(7.42) (7.43)
Me-(CH2)4-CH(NH2)Me Туаминогептан (7.44)
При удалении двух циклов из молекулы алкалоида хинина сохраняется присущая ему высокая противомалярийная активность (разд. 10.3.5).
Отсутствие лактонового цикла в сердечных гликозидах типа дигитоксина, содержащего в молекуле четыре цикла, не снижает их активности (разд. 14.1).
При упрощении молекулы женского полового гормона эст-радиола (12.32) получен широко применяемый диэтилстиль-бэстрол (12.31) (разд. 9.4.2).
При удалении бензольного кольца из молекулы адреналина (7.43) получен симпатолитик туаминогептан (7.44), проявляющий высокую альфа-адренергическую активность. Он применяется при ринитах, но не обладает возбуждающим действием на ЦНС.
H2N
\
C-S-(CH2)3-NMe2
HN
Димаприт (7.45)
Замена имидазольного цикла в молекуле гистамина (7.6) изотиомочевиной привела к созданию димаприта (7.45) — высокоизбирательного агониста Н-2 гистаминовых рецепторов же-
23—735
321с лудка. Его активность лишь в 5 раз ниже, чем у гистамина [Durant, Ganellin, Parsons, 1977]; используется в качестве диагностического средства для стимуляции желудочной секреции. Гомологи димаприта, отличающиеся числом метиленовых групп, практически не активны.
7.4. Значение количественных подходов
Стандартизация условий проведения экспериментов, стремление к получению количественных данных, применение строгих статистических методов при обработке результатов за последние четыре десятилетия обеспечили фармакодинамике прочную базу. Использование экспериментальных и контрольных групп при проведении опытов на лабораторных животных, с последующим выполнением тех же или эквивалентных тестов при клинических испытаниях дает возможность достоверно оценивать эффективность и побочные эффекты лекарственных веществ и, кроме того, что очень важно, проводить сравнение с препаратами, уже завоевавшими всеобщее признание.
Не менее революционной для количественной фармакодина-мики была мысль о необходимости учитывать соотношение размеров биологических объектов, высказанная А. Дж. Кларком (Лондон) в его книге «Клеточные механизмы действия лекарственных веществ» [Clark, 1933]. Чтобы подчеркнуть этот аспект фармакодинамики, на рис. 5.1 приведена мнемоническая диаграмма. На ней представлены типичные представители: млекопитающих — собака, насекомых — блоха, которая в 1000 раз меньше собаки, типичный микроб — стрептококк, размеры которого еще в 1000 раз меньше, и, наконец, типичная биологически активная молекула — ПАБ, в свою очередь в 1000 раз меньшая, чем микроб. Таким образом, на этой диаграмме объекты расставлены в ряд по шкале размеров, составляющей 1012 (миллион миллионов) относительных единиц.
Длина молекулы мышечного белка миозина в развернутом виде составляет примерно 8 нм. Ее можно сравнить с длиной мышечной клетки (около 60 мкм). Если построить молекулярную модель любого из фармакодинамических препаратов, OMM которых обычно 150—300, из шариков — атомов, для которых 0,1 нм будет соответствовать 1 см, то окажется, что длина молекулы этого соединения составит примерно 5 см. Молекула белка в этом же масштабе будет иметь около 9 м в длину, а длина мышечной клетки составит 5,5 км при ширине 180 м. Сравнивая эти величины между собой, легко представить, какое множество бесполезных столкновений должно произойти, прежде чем молекула лекарственного вещества достигнет нужного рецептора, при этом вероятность его попадания в «места потерь» (определение см. в разд. 3.4) значительно выше. Тем не менее молекулы лекарственного вещества в конце концов достигают именно специфичного рецептора. Среди различных
322" лекарственных веществ особенно выделяются такие природные агонисты, как адреналин, гистамин и АХ, проявляющие на изолированных органах сильное биологическое действие даже при разбавлениях IO-9M [Clark, 1933].
В одном микрограмме лекарственного вещества содержится огромное число молекул — три тысячи миллионов миллионов, если принять его OMM равной примерно 200. С другой стороны, для того чтобы покрыть поверхность стафилококка общей площадью около 2 мкм2 молекулами лекарственного вещества, их нужно не более 4 000 000. Однако для фармакодинамических целей совсем необязательно покрывать всю поверхность клетки. Действительно, для подавления деятельности мышцы сердца или желудка лягушки или матки крысы молекул АХ, адреналина или гистамина нужно всего лишь IO14 на 1 г сырой мышцы. Такое количество вещества может покрыть лишь 1 см2 поверхности, тогда как площадь всех клеток 1 г сердца лягушки составляет 6000 см2. Следовательно, для проявления биологической активности достаточно уже такого количества этих гормонов, при котором ОНИ покроют всего V6000 поверхности клеток. Эти данные явились первыми доказательствами взаимодействия указанных веществ со строго специфичными рецепторами, занимающими лишь ничтожную долю общей поверхности клеток [Clark, 1933].
