Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Обезболивающий эффект лидола в десять раз ниже, чем у морфина, но в отличие от последнего лидол хорошо всасывается при пероральном введении. Он не обладает противокашлевыми свойствами морфина и не вызывает запора. В настоящее время лидол применяют при родах, так как в обычных дозах он не влияет на дыхание плода, сохраняя аналгезирующие свойства.:
Создание лидола показало, что молекула морфина можеТ| быть значительно упрощена без потери биологического действия^ в частности, традиционным принципом упрощения являетсз| закрытие насыщенного гетероциклического кольца. Во время: второй мировой войны был создан метадон (7.38), негетероциклический анальгетик, столь же эффективный, как и морфин, при парентеральном введении, но превосходящий его по активности при пероральном введении. От морфина он отличается тем, что не подавляет диарею. Метадон и сейчас успешно используют в качестве болеутоляющего средства и, кроме того, его применяют при привыкании к героину, несмотря на то что он сам по себе также является наркотиком. История открытия синтетических опиоидных средств описана Bergel и Morrisons
Успех метадона инициировал поиски упрощенных аналогов кодеина (3-метилового эфира морфина), являющегося обезбо« ливающим средством, средним по действию между морфином и аспирином. Он в двенадцать раз менее активен, чем морфин, при системном введении; его часто назначают для смягчения кашля и при висцералгиях. Пропоксифен (7.39) широко используется в США как заменитель кодеина.
(1948).
Ж Морфииан
(7.35) Me
Me
О
N
Me2N-CH-CH.
>2
C-OEt O
C-Et O
Лидол
Метадон
(7.37)
(7.38)
Следует отметить, что молекула метадона (7.38) не имеет ничего общего с молекулой морфина, кроме четвертичного атома углерода. Но даже эта особенность не существенна для опиоидной активности, поскольку четвертичный атом углерода может быть заменен третичным атомом азота (связанным с~ бензольным кольцом). Примером может служить этонитазин (7.40), обладающий морфиноподобным аналгезирующим действием, но в 1500 раз более активный [Cross, Turrian, 1957] ш также представляющий собой сильный наркотик.
Для разделения обезболивающих и наркотических свойств морфина важным шагом было создание налорфина — N-алли-льного аналога морфина (аллилнорморфин) (7.35,6). Этот препарат оказался эффективным обезболивающим средством, не-вызывающим привыкания, но не получил широкого применения в клинике из-за стимулирующего действия на ЦНС: оказалось, что он действует как антагонист при отравлениях морфином.. Такое парадоксальное агонист-антагонистическое действие налорфина было выявлено в 1975 г. одновременно с открытием агонистического действия морфина на рецепторы пептидов= (разд. 12.8). Было установлено, что существуют три вида пептидных рецепторов, причем морфин и налорфин являются' агонистамн только двух из них, а за обезболивающее действие ответственен один тип рецепторов.
Введение аллильной группы в качестве заместителя к атому азота в цикле устранило эйфорическое действие вещества (необходимого условия возникновения наркомании)—так был получен пентазоцин [Bellville, Forrest, 1968]. Обезболивающее
318" действие этого препарата — Н-метилбутенил-2'-гидрокси-5,9-ди-метил-6,7-бензоморфана [бензоморфан см. формулу (7.41)J при парентеральном введении примерно в 4 раза слабее, чем у морфина, что связано с возможной стимуляцией ЦНС (об этом свидетельствует, например, появление неконтролируемых, «бегающих» мыслей).
После налорфина был создан буторфанол, 9-циклобутилме-тил-морфинан-1,14-диол [морфинан см. (7.36)], обезболивающий эффект которого примерно в 5 раз сильнее, чем у морфина, при одинаковой его продолжительности. Действие буторфано-ла на ЦНС аналогично (но проявляется слабее) таковому пен-тазоцина в дозе, вызывающей такой же обезболивающий эффект [Dobkin, 1975]. Привыкание к буторфанолу развивается медленнее, чем к морфину.
Me Me 4sN^ Me CH2-CH
O3N
\ /X. с
44O-C-Et I
О
Пропоксифен (7.39)
О
N
Ч-СН2—Y^OEt
"N
CH2-CH2-NEta
Этоннтазнн (7.40)
NH
Бензоморфин (7.41)
Декстрометорфан, ( + )-Ы-метил-3-метоксиморфинан, упрощенный кодеин — широко применяемое средство от кашля. Он не обладает ни наркотическим, ни обезболивающим эффектами. Его левовращающий изомер, хотя и не применяется в медицине, обладает такими же обезболивающими и эйфорическими свойствами, как и морфин. Создание декстрометорфана завершило большую серию исследований, начатых Греве [Grewe, 1947], показавшего что среди аналогов морфинана могут быть найдены эффективные обезболивающие средства.
7.3.8. Упрощенные аналоги других соединений
Энкефалины — пример природных упрощенных аналогов эн-дорфина, обладающие фармакологическими свойствами последних (разд. 12.8). Синтезированы некоторые укороченные анало-
320" ги биологически активных полипептидов (вещество Р). Для стимуляции желудочной секреции вместо природного гептаде-капептида, гастрина, применяют синтетический пентапептид. Кроме того, путем упрощения природного нонапептида получено сильнодействующее антигипертензивное средство — моноамид каптоприл (разд. 9.4).
