Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Назначают в таблетках или в водном растворе. Для внутримышечных инъекций применяют раствор, приготовленный на стерильном изотоническом растворе натрия хлорида. Дневная доза внутримышечного введения 0,01—0,015 г. Для детей дозу уменьшают соответственно возрасту (0,002— 0,015 г).
Викасол противопоказан при повышенной свертываемости крови.
654
ч
ХРОМАНОВЫЕ ВИТАМИНЫ. ТОКОФЕРОЛЫ
ВИТАМИНЫ ГРУППЫ Е
VITAMINUM Е
ВИТАМИН Е
Витамины группы Е или токоферолы относятся к производным хромана (бензо-у-дигидропирана):
В основе их лежит молекула токола, представляющая собой ядро хромана, замещенное в положении 2 метильной группой и насыщенной изопре-ноидной боковой цепью из 16 атомов углерода, а в положении 6 — гидроксильной группой, т. е. молекула 6-окси-2-метил-2 (4', 8', 12'-триметилтри-децил)-хромана:
НО
\/чо/\
I' S' S' 4' 5' 6' 7’ 3' Л I»' 11' 13' 13'
_СН»СН!,СН!!СНСН0СН(,СН,СНСНХН.,СН„СНСН.
н. сн,
Из природных источников выделены все 7 теоретически возможных форм метилтокола.
Токоферолы широко распространены в природе; они встречаются в растительных продуктах — в масле зародышей пшеницы, кукурузы, арахиса, сон, облепиховом масле и др. В животных продуктах, кроме рыбьего жира, они содержатся в незначительных количествах. Известны а-, р-, у6-, rj-токоферолы. Наиболее активным является а-токоферол, строения:
СН,
/\ сн3 сн,
НО^ х I I
'(СН2)3СН(СН2)3СН(СН2)3СН(СН3)2
Н3с
‘\/Ч0/>\сН.
сн.
Другие токоферолы отличаются количеством метильных групп и их расположением.
Известны препараты витамина Е, выпускаемые за границей под названием: Ecofrol, Ephynal, Tocopherol, Tocophin и др.
Впервые под названием «Х-фактора» витамин Е изолирован Эвансом (1936) из масла пшеничных зародышей. Строение а-токоферола было определено Фернгольцем (1937), доказано вскоре синтезом, осуществленным Каррер ом (1938), а также Тоддом (1938) и Смитом (1939).
В промышленности витамин Е получают из естественных источников и путем синтеза.
Для получения витамина Е из растительных источников масло из зародышей кукурузы, пшеницы или других подвергают гидролизу и неомы-ляемый остаток (около 5%) растворяют в спирте, хлороформе, дихлорэтане или др. После удаления растворителя и растворения остатка в ацетоне или метиловом спирте при —10° выкристаллизовывают стерины (около 90% не-опыляемой части), остаток стеринов осаждают дигитонином или перегоняют в глубоком вакууме» В чистом виде токоферолы получают через их кристал-
лические аллофанаты; трудно растворимая фракция содержит эфир а-токо-ферола, легко растворимая — эфир Р-токоферола. Для разделения токофе-ролов используют также хроматографическую адсорбцию.
Описаны различные методы синтеза токоферолов, но общим из них является конденсация 2,3,5-триметилгидрохинона (I) с фитолом (II) или производными его, в присутствии хлористого цинка в токе азота в среде бензола:
СН.
Н3С
+
СН2ОН
I
СН
х/°н С—(CH2)3CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH3)2 — — «-Токоферол
сн3
I
I
с;н.
сн,
сн.
II
Вместо хлористого цинка в качестве катализатора использовали муравьиную и уксусную кислоты, фосфорный ангидрид, трехфтористый бор и др., а в качестве среды — петролейный эфир, сероуглерод, декалин и др. Алкилзамещенный гидрохинон, необходимый для синтеза а-токоферола, получают из триметил-/г-гидрохинона (I) через /г-диаминопсевдокумол (III):
СН
Н,с ^nh, СН3
III
сн
но/Ч
н,с
он
Последний синтезируют по схеме:
СН3
/\вг
Н3с
HNOa
нх
СН3
O.n/^Вг
СН.
сн.
N0.
Шщ
Ni 111
с предварительной защитой реакционноспособного положения 5 введением брома и последующим нитрованием 1,2,4-триметилбензола (псевдокумола, являющегося доступным продуктом перегонки каменноугольного дегтя).
Источником фитола, применяемого для синтеза токоферолов, служит хлорофилл, подвергаемый гидролизу (он может быть получен непосредственно из зеленой массы крапивы, люцерны и др.). Так, из 1 кг сухой крапивы экстракцией выделено ^ 3 г фитола — вязкого масла с т. кип. 145° при 0,03 мм рт. ст. Экстракцию производят сухим ацетоном, с последующим гидролизом извлеченного из крапивы хлорофилла едким кали.
Синтетически фитол получен различными методами из фарнезола, псев-доионона и др. (Фишер и Ловенберг), основанными на удлинении углеродной цепи присоединением ацетилена к карбонильной группе, например 6-метил-5-гептен-2-ону, и переводе образующегося карбинола, с помощью ацетоук-сусного эфира в кетон, содержащий на 3 атома углерода больше. а-Токофе-рол — С29Н5о02 — густая маслянистая жидкость, n2J° = 1,5052, адсорбционный максимум в ультрафиолете 2950 А, т. пл. аллофаната 159—160°.
Р-Токоферол — С28Н4802 — также образует аллофанат, т. пл. 146°. Оба аллофаната хорошо кристаллизуются и могут быть использованы для. их очистки. Токоферолы не растворимы в воде, хорошо растворяются в маслах и органических растворителях (эфире), петролейном эфире, бензоле, хлороформе, ацетоне, абсолютном спирте. Устойчивы к высоким температурам и минеральным кислотам, к кислороду воздуха. Чувствительны,
однако, к перекисям (затвердевают). Благодаря наличию гидроксильной (фенольной) группы способен к этерификации кислотами (уксусной, бензойной, нафтойной); эфиры эти также обладают витаминной активностью.
