Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Витамин К2 не имеет практического значения в связи с ограниченным распространением и более сложным синтезом.
После того как Ансбахером и Феригольцем (1939) было найдено, что антигеморрагическим эффектом обладает 2-метил-3-окси-1,4-нафтохинон и что удаление 3-оксигруппы Приводит к более активному препарату, а, напротив, удаление метильной группы — к физиологически недеятельному продукту, синтез 2-метил-1, 4-нафтохинона — витамнна К3 — приобрел важное значение. Получают его окислением 2-метилнафталина в одну стадию:
О
4 сн.
NaoCr207
H0SO4
-j- Na2S04 -j- Cr2(S04)3 -f- H20
О
Исходное сырье — 2-метилнафталин получают из продуктов перегонки каменноугольной смолы.
Другим путем синтеза витамина К3 является конденсация тол у хи-нона (I) с 1,3-бутадиеном (II) и окисление продукта конденсации — 2-ме-тилнафтохинона (III) хромпиком с выходом около 30% по отношению к о-то-луидину (IV), являющемуся исходным сырьем для синтеза толухинона:
О
nh2 ^ II //
/^СН3 ^ СН, НС
\/ НС
II о
СН.
О
+
IV
сн2
II
он
СН, -^/^сн,
W'
он
Сг03 > СН3СООН
О
о
II
СН;
Ч/\/
II
О
Ш
Витамин К3 (метинон) — С11Н302, м. в. 172,17 — твердое кристаллическое вещество, т. пл. 105—106°, растворяется в бензоле, эфире и не-
\ . I
сколько менее в ледяной уксусной кислоте. В зарубежной литературе он известен под названием Davitamon К, Hemodal, Kappaxin, Menadion, Soluchinon и др. Недостатком его является нерастворимость в воде и необходимость применения масляных растворов.
Как показал, однако, А. В. Палладии (1943), витамин К3 может быть превращен в водорастворимое соединение путем взаимодействия его с сульфитом или бисульфитом натрия. По мнению В. Н. Уфнмцева (1944), при этом образуется обычное бисульфитное соединение, которое дают альдегиды или кетоны, например:
О
НО
S03Na
СН3
/\/
или
СН.
О
Х/Х/
H0/\S0.Na
Исследованиями М. М. Шемякийа с сотрудниками (1943), однако, показано, что реакция взаимодействия бисульфита натрия с 2-метил- 1,4-нафто-хиноном протекает значительно сложнее. Первоначальным продуктом реакции, которая протекает через оксониевые соли, является неустойчивый бисульфитный комплекс, образующийся в результате присоединения ионов Н+ и SC>3~ к различным карбонильным группам молекулы нафтохинона. Неустойчивый бисульфитный комплекс метилнафтохинона затем переходит в изомерный 3-моногидро-2-метилнафталин-1-ол-4-он-3-сульфонат, который при длительном кипячении в водном растворе переходит в соль нормальной сульфокислоты, т. е. в натриевую соль 2-метил- 1,4-нафтогидрохинон-З-суль-фокислоты:
О
?^?/Чсн
Ч/\/
II
о
+ NaHSO,
ОН
Г^/Чсн,
А
so
Na~
3 —
ОН
он
V'X/
II
о
SOoNa
Х/\/
ОН
SO,Na
Последние три структуры, по-видимому, находятся в водном растворе в равновесии, чем и объясняется высокая биологическая активность вика-сола (Д. А. Бочвар, М. М. Шемякин, 1946).
Механизм реакции взаимодействия 2-метил-1,4-нафтохинона с бисульфитом подтверждается тем, что водные растворы бисульфитного производного 2-метил-1,4-нафтохинона не обесцвечивают раствора фуксина, не окрашиваются в синий или зеленый цвет раствором хлорного железа, не образуют азокрасителя с диазосульфаниловой кислотой, т. е. образующиеся соединения не являются бисульфитными производными. Соли бисульфитного производного 2-метил-1,4-нафтохинона достаточно устойчивы к окислителям и, не являются нафтогидрохинонсульфонатами. С другой стороны, бисульфитное производное 2-метил-1,4-нафтохинона способно образовывать соответствующие гидразины, что указывает на наличие карбонильной группы
в молекуле. Инфракрасный спектр поглощения бисульфитного производного 2-метил-1,4-нафтохинона показывает отсутствие в молекуле гидроксильной группы, а ультрафиолетовый спектр поглощения — отличие от спектров
О
11 сн
поглощения типичных нафтохинонов, например | j^SO^K, для кото-
чЧ/\/
1 . I
рых характерно сопряжение карбонильных групп хиноидной системы. Все
О
/ ^А/сн-
это подтверждает строение его, изображаемое формулой — [I I^SOaNa.
V\/
&
Викасол — белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса, легко растворим в воде, мало в спирте, почти не растворим в эфире. При извлечении хлороформом из щелочного раствора 2-метил-1,4-нафтохинона остаток после удаления хлороформа плавится при 104—107°. При действии на водный раствор серной кислоты ощущается запах сернистого газа; натрий обнаруживается по окрашиванию бесцветного пламени горелки в желтый цвет.
Чистоту препарата определяют по прозрачности и бесцветности водного раствора, отсутствию примесей солей тяжелых металлов, бисульфита натрия (к водному раствору препарата (1 : 3) в присутствии серной кислоты прибавляют избыток 0,1 н. раствора йода, оттитровываемого тиосульфатом натрия в присутствии индикатора крахмала; 1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,005203 г бисульфита натрия, которого в препарате должно быть не более 2%).
Количественное определение основано на извлечении 2-метил-1,4-нафто-хинона в присутствии едкого натра хлороформом. После удаления растворителя вес остатка, высушенного до постоянного веса в эксикаторе над серной кислотой, умноженный на 1,9183, соответствует содержанию вика-сола в навеске. Содержание викасола в препарате должно быть не менее 95%. Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света. Высшая разовая доза внутрь и в мышцы — 0,015 г, суточная внутрь — 0,03 г, в мышцы — 0,02 г. Применяют внутрь или внутримышечно при кровотечении, связанном с пониженным содержанием в крови протромбина, а также при желтухе, острых гепатитах, кровотечениях после хирургического вмешательства, при других кровотечениях. Профилактически — беременным женщинам в течение последнего месяца беременности для предупреждения кровоточивости у новорожденных; при маточных кровотечениях, подготовке к хирургическим операциям, легочных кровотечениях, как специфический антагонист при чрезмерной гипопро-тромбинемии и кровотечениях, наблюдаемых при применении дикумарина и других антикоагулянтов.
