Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света. Применяют сублингвально для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0,025—0,05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели мети л тестостерон * препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).
При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи.
Кувада и Мнгасака (1938) синтезировали различные эфиры 17-метил-тестостерона, но не получили интересных для медицины препаратов. Недеятельным оказался 17-аллилтестостерон, синтезированный Бутенандтом и Петерсом (1938 г.). При окислении Д4-двойной связи тестостерона перекисью водорода получено соединение строения:
ОН
не обладающее андрогенной активностью. Аналогичны и другие полиок-сисоединения, как андростантриол-3,5,6-он-17, андростантрион-3,16, 17-ол-5, Д5-андростентрион-3,4,17 и андростантриол-3,14, 17 — оказались неактивными. Напротив, андростентрион-3,6,17 и 6-оксотестостерон
в опытах на кастрированных крысах (самках) вызывали течку, т. е. проявляли активность женского гормона. 3-Галогенопроизводные дегидроэпианд-ростерона неактивны, но 17-хлор-Д5-андростенол-3-ацетат достаточно активен (Вестфаль); слабой биологической активностью обладают 17-амино-производные андростана.
Замена пятичленного кольца D на шестичленное приводит к незначительному уменьшению активнрсти D-гомотестостерона (20—ЗОу). Он получен из циангидрина дегидроэпиандростерона (I), который при восстановлении дает оксиамин (II), а при действии на него азотистой кислоты перегруппировывается по Демьянову с расширением кольца в D-гомоаналог
584
дегндроэпиандРостеРона и по методу Мамоли переводится в D-гомо-
тестостер он (IV):
CN
-— —ОН
/\
/Ч/
но
/\/\/ I
но
/\
LiAlH
/\
CHSNHS -ОН
но^ч/V
II
о
Окисление по Опненауэру
Дрожжи
О
III
IV
он
Полученный из За-окси-О-гомоандростерона 4,5-гомодигидротестостерон действует в опытах на крысах аналогично дигидротестостерону.
Для проявления андрогенной активности необязательно присутствие С19-метильной группы; 19-нор тестостерон также обладает андрогенной активностью. Он получается из эстрона (V) через метиловый эфир эстра-диола, с последующим восстановлением ароматического кольца литием и спиртом в жидком аммиаке в метоксикарбинол (VI); последний при кислотном гидролизе переходит в 19-нортестостерон (VII):
=0
ноЧ/\/
V
и. сан5он
NH,
(CH.-.QigSOg Lt AlH|
OH
^\/\/\/
сняо
ЧА/
VI
он
НС1
он
\/
CH,Os
VII
VIII
Описаны опыты введения метильной группы в молекулу андрогена строения:
/\ X
ОН
О
последний синтезирован впервые М. И. Ушаковым (1940) по схеме:
/\
/\
/\
—О uaih4
/\
ОН
<СН3С0)20
СвН5С03Н
но/\/Ч/
ОАс
СН3М?Вг
/V
ОН
Сг03
CsHsN'
АсО
О*'*
/\
ОН
soci2
пи он
/\
о^\/\/ и ОН|
СН,
=0
LiAlHi
о
сн,
/\
он
/\
МпОо
/\
он
CH3ONa
/\
ОН
о
н
Н.
/\
Pd/C
/\
ОН
са
о \/ сн5
Конечный продукт оказался в 4 раза активнее тестостерона- Попытки синтеза андрогенов нестероидной структуры осуществлялись многими авторами, но безуспешно. Единственными пока описанными соединениями такого рода являются а, ЩЬкарбэтоксициклопентанон (2]-этан (70% активности 17-метилтестостерона) (А. М. Халецкий и Б. А. Запутряев)
=о о=
\/ —СН2—СН2— \/
СООС9Н
2 *5
СООС9Н
2* 5
и 2-ацето-3-метил-7-оксо-1,2Д4,5Д7Д11,12,13-додекагидрофенантрен (Кларк и Джонсон):
/\
СН3СО
ЭСТРОГЕННЫЕ ГОРМОНЫ
Эстрогенные или женские половые гормоны выделяются яичниками. В последних секретируются два типа гормонов: фолликулярные, или эстрогенные, вырабатываемые клетками созревающего фолликула и прогесте-нальный гормон (прогестерон), секретируемый клетками желтого тела, образующегося на месте разорвавшегося фолликула. Эстрогенные гормоны обеспечивают развитие женских половых органов, вызывают периодическое наступление овуляции, разрастание слизистой оболочки матки, подготовку ее к воспринятию яйца и развитию плода. Эстрогенные гормоны вызывают также развитие вторичных женских половых признаков. У животных эстрогенные гормоны вызывают течку. Течка вызывается также введением кастрированным животным (мышам) экстрактов яичника, и на этом явлении основан важнейший метод испытания активности женских половых гормонов, разработанный Алленом и Дойзи (1923 г.). У мышей и крыс отдельные стадии полового цикла распознаются при рассматривании под микроскопом мазка, взятого из влагалища, содержащего ороговевшие эпителиальные клетки. По методике авторов, исследуемое вещество растворяют в масле и вводят подкожно тремя порциями в течение 24 ч. Одной мышиной единицей (ME) называют наименьшее количество вещества, которое у 70% мышей вызывает явления эструса. По международному соглашению 1939 г. для стандартизации женских гормонов используется кристаллический препарат, под названием эстрон, 0,1у которого представляет собой 1 международную единицу (1 ME) эстрогенной активности. Чувствительность метода позволяет определить 0,1 у эстрона; чувствительность повышается при интрава-гинальном введении.
