Курс органической химии - Каррер П.
Скачать (прямая ссылка):
876
Гл. 56. Сесквитерпены. Политерпены. Стероиды. Витамины
НО
, ,СНН Другим высокоактивным эстрогеном является так иэ-
' ,4 зываемая дойзиноленая кислота, 7-окси-2-метил-1-этилЛ, 2,
| чСООН 3,4,9, 10, II, 12-октагндрофенантрен-2-кар0оновая кислота'.
Мишер с сотрудниками осуществил синтез многих из Чр ,. ІН теоретически возможных стереоизомеров этой кислоты. I *-"-'» Приведенная здесь формула выражает строение наиболее активного изомера.
Н.;С ОН Очень высокой эстрогепной активностью при
|...... пероральном применении обладает 17а-этинил-
/\/\ ~ эстра-3.17 ^-дпол, который получают из эстрона и
i | ацетилена.
НО
/\/\/
Гормоны желтого тела. В желтом теле (Corpus luleitm)' яичника содержатся гормоны, которые, подобно гормонам фолликул, попадают в матку и изменяют ее таким образом, что она делается восприимчивой к оплодотворенному яйцу. Эти соединения называются гестогена ми. Их изучали Слотта, Бутеиандт, Аллеи и Винтерштен-нер, Хартман и Веттштейн и др.
Наиболее активным гестогеном является прогестерон, который существует в двух полиморфных модификациях с т. пл. 121 и 128°. Он представляет собой ненасыщенный дикетон, в котором двойная связь сопряжена с одной из кетогрупп:
Восстановление двойной связи и двух кетогрупп приводит к углеводороду аллопрегпану С^Нзе, который" лежит в" основе этой группы соединении.
Строение прогестерона было доказано частичным синтезом из стигмастерина (Слотта, Бутеиандт). Окисление стигмастерина по двойной связи в боковой цепи привело к кислоте, которая была затем расщеплена до прегнеполона. Окисление в последнем З-окснгруппы, со-
Половые гормоны
877
провождаюшееся перемещением двойной связи в сопряженное с кето-группой положение, привело к прогестерону:
но
стигмастерин
0//У/ \/
прегненолон прогестерон
Прегненолон является, также одним из продуктов окисления холестерина (стр. 862) и, кроме того, может быть получен из других исходных материалов (например, диосгенина). Эти синтезы имеют очень большое значение, так как прогестерон в настоящее время является важнейшим промежуточным продуктом в одном из синтезов кортизона (стр. 881). Путем ферментации с некоторыми штаммами Rhizopus в прогестерон можно с хорошим выходом ввести окснгруппу в положение Па. Получающийся таким способом 1 la-оксипрогестерон является исходным веществом в семистаднйном синтезе кортизона.
Препаративное получение прогестерона и других Сггстеропдов осуществляют в большинстве случаев, исходя из сапонина, путем разрушения в нем боковой цепи, пли из Д22-стероидов (эргостерин, стигмастерин) окислением с последующим отщеплением С-атома 22, или, наконец, из желчных кислот.
Лишь немногие другие стероиды оказывают такое же физиологическое действие, как прогестерон; из них следует упомянуть активные при оральном применении этинилтестостерон (а) [17|3-окси-17а-прег-нен-4-ин-20-он-3] и 19-норпрогестерон (не 0'f\/^'s\/' а имеющий СНз-группы в положении 19).
Т е с т и к у л я р и ы е гормоны. Бутенандт выделил из мочи мужчин два кристаллических соединения, вырабатываемых мужскими половыми железами и вызывающих у кастрированных животных мужского пола появление вторичных половых признаков. Одно из них, более активное, представляет собой андростерон, кетой С19Н30.О0 с г. пл. 182—183°, который при восстановлении превращается в еще более активный днгндроандростерон. Второй гормон представляет собой дегидроэпиандростерон СюНгвОг (т. пл. 153°), превращающийся при восстановлении в эпнандроетерои.
Из предложенной Бугенандтом формулы строения андросте-рона (П) видна тесная связь между этим соединением, гормонами желтого тела, фолликулярными гормонами и холестерином. Таким образом, андростерон является производным восстановленного холестерина,
878
алифатическая боковая цепь которого окислительно отщеплена и заменена кетогруппоп.
В соответствии с этим Ружичке (1934 г.) удалось синтетически получить андростерон путем окисления эпидигидрохолестерина хромовой кислотой. Боковая цепь эпидигидрохолестерина при этом полностью сгорала; выходы очень малы (менее 0,5%).
Н3С
сн(сн,)(сн,ьсн(снЛ,
элидигидрохолестернн (эпихолесганол) I
андростетон (З-эпиоксиэтпоаллохоланон-17)
В результате превращения эпидигидрохолестерина в андростерон было получено также представление о его пространственном строении.
Таким образом, в андростероне, как и в эпидигидрохолестериие (стр. 863), 3-оксигруппа имеет а-конфигурацию, а сочленения колец А/В, В/С и С/В — все транс. Дпгидрохолестерии, копростерин и эпико-простернн, являющиеся изомерами эпидигидрохолестерина, тоже удалось окислительно расщепить хромовой кислотой до кетонов; эти ке-тоны стереонзомериы апдростерону, но значительно уступают ему по физиологической активности.
Впоследствии Лаке с сотрудниками нашел в семенниках еще один мужской половой гормон, тестостерон, оказавшийся значительно более активным, чем андростерон. Его т. пл. 154,5Э. Синтезом (Ружичка, Веттштейи и др.) для него установлена формула (III).
Этот частичный синтез заключается в каталитическом гидрировании дегндро-андростерона до ненасыщенного дпола, избирательном омылении диэфира этого диола, окислении образовавшегося гидроксила в положении 3 до кетогргппы. сопровождающемся перемещением двойной связи в я, 3-положение к карбонилч-; и, наконец, в омылении эфирной группы в положении 17;
