Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Общие соображения
179
няются проведением этой реакции в водной среде. При применении натриевых солей рекомендуется сильное перемешивание, особенно если ангидрид получен в растворителе, который не смешивается с водой.
Дэвис нашел, что конденсировать карбобензилоксидипеп-тиды с натриевыми солями аминокислот нецелесообразно ввиду затруднений при очистке [20]. Однако эти затруднения отчасти могут быть вызваны присутствием смесей стереоизомеров, так как работа проводилась с DL-аминокислотами.
Имеется несколько причин, почему более удовлетворительные результаты получаются в том случае, если конденсировать ациламинокислоту с натриевой солью дипептида, а не ацили-рованный пептид с аминокислотой. Ниже они рассмотрены подробно.
1. В случае натриевой соли дипептида концентрация свободных аминогрупп будет более высокой, следовательно, при применении соли выход ацилированного продукта будет выше, чем с аминокислотой. При pH 7,4 в случае глицилтриптофана концентрация свободных аминогрупп почти в 20 раз больше, чем в случае триптофана, и пептид реагирует более гладко с серебряной солью фенилкарбобензилоксиглицилфосфорной кислоты, чем триптофан [22].
2. Отделить ацилтрипептид от а-ациламинокислоты, как правило, легче, чем отделить ацилтрипептид от ацилдипептида.
3. При конденсации карбобензилокси- или фталоилпроизвод-ных а-ациламинокислоты с дипептидом можно было ожидать рацемизации в меньшей степени, чем при конденсации ацетили-рованного дипептида с аминокислотой. Однако трипептиды и высшие пептиды более подвержены' рацемизации, чем дипеп-тиды, и чтобы сохранить оптическую чистоту, следует пользоваться методами, в которых не применяют щелочных растворов.
Если в качестве аминного компрнента используется эфир аминокислоты или пептида, то в дальнейшем сложноэфирную группировку приходится элиминировать. Хотя обычно применяют омыление, однако сложноэфирную группировку можно удалить и не прибегая к щелочной среде. Такие эфиры, как метиловый и этиловый, гидролизуюгся в водных растворах соляной и бромистоводородной кислоты [23, 24], а такие эфиры, как бензиловый, трет-бутиловый и циклопентиловый, можно подвергнуть расщеплению по связи алкильная группа — кислород при действии безводных галогеноводородных • кислот [25—29]. Бензильные эфиры можно превращать в кислоты гидрогеноли-зом [30]. •
Известен ряд примеров, в которых смешанный а-ациламино-ангидрйд вступал в реакцию с эфиром аминокислоты и не взаи-
12*
180 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
модействовал с ее натриевой солью, и наоборот. Так, смешанный ангидрид из тритилглицина и этилового эфира хлоруголь-ной кислоты реагирует с этиловым эфиром глицина с образованием этилового эфира тритилглицилглицина с выходом 63%, но тот же ангидрид не вступает в реакцию с водно-диоксановым раствором натриевой соли глицина с образованием тритилди-пептида [9]. Хлорангидрид Ь-3-формил-2,2-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты не удалось получить, но смешанный ангидрид с карбоновой кислотой ацилировал метиловый эфир глицина нормальным образом [31, 32J, хотя не ацилировал натриевую соль глицина [31]. Смешанный ангидрид формилгли-цина и этилового эфира хлоругольной кислоты ацилировал n-аминобензойную кислоту с выходом 47%, тогда как в реакции с этиловым эфиром п-аминобензойной кислоты образовался уретан с выходом 55% [13]. Эти результаты были приписаны аномальному поведению смешанного ангидрида, который давал катион C2HsO2C+ вместо ожидаемого катиона HCONHCH2CO+. Предположение, что реакция протекает через промежуточный ацилкарбоний-ион, не объясняет ее аномального течения. Возможно, что важную роль при определении направления, в каком будет реагировать смешанный ангидрид, может играть растворитель [3, 4, 6].
РАЦЕМИЗАЦИЯ
Гринстейн [33] вычислил вероятность того, что все аминокислотные остатки в пептиде, состоящем из п остатков, будут обладать одной и той же оптической конфигурацией в зависимости от оптической чистоты исходного вещества. Для декапеп-тида эта вероятность составляет 0,90, если в каждой из исходных аминокислот содержится 1% оптической энантиоморфной структуры, и 0,35, если содержится 10% энантиоморфной структуры. Поскольку рацемизация также приводит к введению оптической энантиоморфной структуры, очевидно, что даже 5%-ная рацемизация на каждой стадии недопустима при синтезе высших пептидов.
Соединения, имеющие структурную единицу—CONHCHRCOX, могут подвергаться рацемизации, как это показано ниже.
Опубликован обзор по рацемизации а-ациламинокислот через стадию смешанных ангидридов (с уксусной кислотой) и через
Общие соображения
181
стадию азлактонов (оксазолонов) [34]. Природа группы X оказывает значительное влияние на степень рацемизации, но для того, чтобы провести сравнение между различными ангидридами, данных пока недостаточно. Азид (X=N3) исключительно устойчив к рацемизации [35, 36] и, вероятно, в этом отношении является единственным среди смешанных ангидридов. Эфиры тиолов сравнительно устойчивы к атаке ионом алкоголята, но они легко подвергаются аминолизу. Так, карбобензилоксигли-цил-Ь-лейциЛтиофенолят и натриевая соль глицина в водном растворе тётрагидрофурана образуют карбобензилокситрипеп-тид с сохранением активности с выходом 70% [37]. Однако при взаимодействии n-нитрофенилтиолового эфира карбобензилокси-глицил-Ь-аланина с L-фенилаланилглицином в водно-диоксано-вом растворе получился продукт, содержащий 70% LL-формы и 30% DL-формы [38].
