Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
а-Ациламиноацилфосфаты 291
дифенилхлорфосфоната к холодному (JD°) раствору карбобен-. зилоксиглицина в тетрагидрофуране, содержащему 1 эке N-этилпиперидина, получается раствор дифенилкарбобейзил-оксимицил фосфата, который можно применять как таковой [48].
Получение амида. Стадию образования амида проводят путем смешения растворов а-ациламиноацилфосфата и соли аминокислоты при комнатной температуре. Последний раствор предпочтительно буферировать при pH 7,4. Дибензилфталоил-глицилфосфат в диоксане выдерживают в течение 16 час с 2 же глицина в буфере борная кислота — бура с pH 7,4. После отгонки растворителя и перекристаллизации из этилового спирта получают чистый фталоилглицилглицин с выходом 78%. Аналогично был синтезирован фталоилглицил-ОЬ-фениЛалЯнин из дибензилфталоилглицилфосфата и DL-фенилаланина с выходом 83%- В этом случае также был взят 100%-ный избыток аминокислоты.
Серебряная соль фенилкарбобензилоксиглицилфосфорной кислоты быстро реагирует с глицином, триптофаном * и глииил-триптофаном при 37° в разбавленном водном растворе при pH 7,4 [22]. Эти реакции проводили с миллиграммовыми количествами реагентов и продукты реакции выделены не были; при работе с большими количествами реагентов для получения продуктов реакции в чистом виде, вероятно, пришлось бы прибегнуть к противоточному распределению. При pH4 от 6 до 8 выходы составляли 90% в растворе 6 концентрацией 0,01 M в отношении аминокислоты или пептида и около 100% при 0,1 M концентрации. Однако эти данные не соответствуют выходам выделенных продуктов.
Карбобензилоксиаминокислоты реагируют с a-3TOKCH-?-K#p6-этоксивинилдиэтилфосфатом с образованием почти с количественным выходом смешанного ангидрида диэтилкарбобензил-оксиаминокислоты и фосфорной кислоты при нагревании в су-, хом ацетоне или диметилформамиде при 40° в течение суток или при 70° в течение 1 час [381].
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ ¦ ¦ -
Дибензилфталоилглицилфосфат [386]. Раствор 2,73 г (12 кшл-лимолей) фталоилглицилхлорида в 100 мл сухого бензола взбалтывают 4 час при комнатной температуре с 4,65 г (12 и*ил-лимолей) серебряной соли дибензилфосфорной кислоты. Затем
* Оптическая конфигурация триптофана не была определена, 19*
292 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов і
прибавляют вторую порцию серебряной соли (1,16 г, 25%-ныФ молярный избыток) и суспензию взбалтывают еще 2 час. Бензольный раствор фильтруют через слой целита для удаления солей серебра и фильтрат концентрируют путем вымопажива-ния — высушивания. Остаток закристаллизовывается при внесении затравки. В предварительно поставленном опыте кристаллический препарат был получен через 4 дия при комнатной температуре. Продукт размешивают с 20 мл абсолютного эфира, а затем с 20 мл абсолютного, эфира, который содержит 5 мл сухого бензола, и, наконец, вновь с 20 мл сухого эфира. Дибеи-зилфталоилглицилфосфат (5,11 г, 91%) был получен в виде небольших игл, т. ил. 63—65°.
Фталоилглицилглицин [386]. Раствор 1,09 г (2,34 миллимолей) дибензилфталоилглицилфосфата в 10 мл диоксана прибавляют к раствору 0,353 г (4,7 миллимоля) глицина в 10 мл буферного раствора борная кислота"—бура (полученного прибавлением 0,05 M буры к 0,2 M борной кислоты до pH 7,4). Для полного растворения прибавляют около 5 мл диоксана. Смесь выдерживают 16 час, затем выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из этилового спирта; получают 0,51 г (83%) Неочищенного продукта реакции, т. пл. 180—190°. После перекристаллизации из этилового спирта получают 0,478 г (78%) фталоилглицилглицина, т. пл. 229—231°. Из маточного раствора выделяют дополнительное количество препарата, выход которого после перекристаллизации составляет 0,08 г (13%), т. пл. 227—230°.
Диэтиловый эфир о-этокси-р-карбэтоксивинилфосфорной кислоты [383]. Охлажденный до 0° раствор 6,2 г триэтилфосфита в двух объемах этилового эфира прибавляют по каплям и при перемешивании к охлажденному до 0° раствору 9 г диэтилового эфира броммалоновой кислоты в двух объемах эфира. К концу прибавления реакционная смесь должна быть бесцветной; применение загрязненных исходных материалов или слишком быстрое прибавление триэтилфосфита вызывает желтую окраску смеси. Эфир отгонявдт при пониженном давлении и остаток перегоняют, но с осторожностью, так как в начале происходит вспенивание. Основная масса переходит при 124—12670,05 мм; по 1,4513. Выход 9 г (82%).
Карбобензилоксиглицил-ОЬ-фенилаланин [381]. Раствор 1,04 г карбобензилоксиглицина и 1,48 г диэтил-а-этокси-р-карбэтокси-винилфосфата в 2 мл ацетона нагревают І течение 1 час при
а-А циламиноацилдихлорфосфаты
293
70°. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 2 мл бензола и медленно по каплям добавляют к раствору 0,82 г DL-фенилаланина и 0,2 г едкого натра в 2 мл воды, содержащей фенолфталеин. Поддерживают щелочную реакцию раствора путем прибавления по мере необходимости 2 н. едкого натра. Бензольный слой отделяют, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавший в осадок кар-бобензилоксипептид перекристаллйзовывают v из воды. Выход препарата 1,05 г (61%); т. пл. 160°.
