Структура и функции биологических мембран - Трошин А.С.
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, можно предполагать, что лимитирующим фактором, определяющим скорость реактивации функциональных единиц холинорецептивных мембран, являются не конформативные превращения макромолекулы холинорецептора, а скорее восстановление состояния готовности в механизме «ворот» ионных каналов. Пока совершенно не ясно, сказывается ли как-нибудь состояние инактивационных механизмов мембраны на реакционпоспособность ее холинорецепторов. Иными словами, способен ли ацетилхолин взаимодействовать с холинорецептором, если ионный канал, которым этот холинорецептор управляет, инактивирован?
ГЛАВА 14. ХОЛИНОРЕЦЕПТИВНЫЕ ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ 259
Предположим, активный центр холинорецептора одинаково реакционноспособен вне зависимости от состояния последующих звеньев процесса активации мембраны. Это приведет к тому, что наряду с активными будут образовываться «молчащие» комплексы ацетилхолин + холино-рецептор. Если время существования комплекса ацетилхолина с холино-рецептором намного меньше, чем время, которое требуется на реактивацию функциональных единиц мембраны, тогда это существенным образом не скажется на соотношении активных и неактивных функциональных единиц. Если же это время сопоставимо или если образование «молчащих» комплексов вследствие высокой концентрации ацетилхолина будет происходить очень часто, тогда к десенситизации внерецепторного происхождения примешаются чисто рецепторные феномены типа блокады активных центров избытком молекул ацетилхолина. Это явление следует называть «сатурацией» холинорецепторов. Весьма возможно также, что реактивация является градуальным процессом, т. е. реактивирующаяся функциональная единица на пути к исходному состоянию может быть вновь активирована, но эффект такой активации качественно или количественно отличается.
К сожалению, пока нет возможности оценить вероятность и значимость перечисленных вариантов. Следует только иметь в виду, что в любом случае существование функциональных единиц, находящихся на той или иной стадии инактивации, осложняет приведенную выше статистическую картину взаимодействия молекул ацетилхолина с холинорецептивной мембраной. Это весьма затрудняет анализ кинетики возникновения десенситизации, поскольку скорость этого этапа является результирующей значительного числа факторов (изменение концентрации ацетилхолина, инактивация функциональных единиц, объем их резерва, «сатурация» активных центров холинорецепторов, влияние трансмембранной разности потенциалов, реактивация функциональных единиц и т. д.).
Кинетика восстановления прежнего уровня чувствительности после того, как прекращается длительное воздействие ацетилхолина на мембрану, по-видимому, менее осложнена привходящими факторами. Было показано, что скорость восстановления отличается удивительным постоянством: она не зависит от уровня достигнутой десенситизации (Katz, Thesleff, 1957), при действии разных холиномиметиков восстановление после десенситизации оказывается одинаковым (Rang, Ritter, 1970), на скорость восстановления не оказывают влияния вещества, потенцирующие десенситизацию или изменения уровня мембранного потенциала (Magazanik, Vyskocil, 1975). Пока удалось обнаружить только один фактор, способный изменить скорость восстановления,— температуру (Магазаник, Выскочил, 1975). Время 50%-ного восстановления чувствительности после десенситизации, вызванной ионофоретической аппликацией ацетилхолина, при измерении двумя различными методами в опытах на мышце лягушки практически совпало и составляет при 22° 5—6 сек. (Katz, Thesleff, 1957; Magazanik, Vyskocil, 1975). Если принять, что эта величина отражает скорость реактивации функциональных единиц постсинаптической мембраны, то становится понятной столь низкая вероятность повторной активации. При физиологических ритмах импульса-ции по двигательному нерву (5—20 имп/сек) временной интервал между повторными активациями будет всегда превышать время реактивации. Как показано, при частоте 5 имп/сек это время порядка 40 сек.
260 МЕМБРАНЫ НЕЙРОНОВ, РЕЦЕПТОРНЫХ КЛЕТОК И СИНАПСОВ
В таком случае можно было бы предсказать, что при высоких ритмах стимуляции нерва будет возникать десенситизация постсинаптической мембраны. Однако этому должно препятствовать значительное уменьшение количества квантов, выделяемых нервным импульсом из пресинапса при повышении частоты стимуляции. Так, при ритме 100 имп/сек. квантовый состав последующих ПКП падает до 50 в опытах на диафрагме крысы (Hubbard, Wilson, 1973). Если для зтих условий провести расчет вероятного интервала между повторными активациями по предложенным формулам (29) и (30), получим
Р= ^ =1,25-10-3;
4-107
1
= о сек.
1,25-10-зх100
Время реактивации после десенситизации в опытах на этой же мышце составляет 3,4 сек. (Axelsson, Thesleff, 1958). Сопоставление этих цифр делает понятным, что десенситизация при стимуляции нерва весьма труднодостижима, поскольку падение квантового состава предупреждает возникновение дефицита функциональных единиц (Thesleff, 1960; Otsuka et al., 1962). Ясно также, что казавшиеся ранее огромными резервы медиатора и холинорецепторов на самом деле не столь уж велики. Очевидно, поэтому угнетение холинэстеразы, которое всего в несколько раз замедляет уборку ацетилхолина (Katz, Miledi, 1973), оказывается уже критическим и существенно нарушает проведение через нервно-мышечный синапс.
