Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
(4 93) на длительность кровотечения также зависело от М, причем наибольшим гемостатическим действием обладала фракция с М = 12 тыс.
Приведенные данные показывают, что ММР и микроструктура полимерной цепи ФАП оказывают сильное влияние на их физиологическую активность. Это должно особенно сильно проявляться в тех случаях, когда полимер действует как таковой, образуя, например, полиэлектролитный комплекс (в данном случае с полианионом — гепарином). Образование поликомплексов, по-видимому, важно и для других видов активности, что выражается в наблюдаемой острой токсичности. Детальнее
об этом было сказано в гл. 1.
Полимерные антидиабетики. Так же, как и в случае самого инсулина (см. гл. 5), механизм действия полимерных либе-раторов этого гормона связан с гидролизом действующего начала. Метагексамид — 1Ч-3-амино-4-метилфенилсульфонил-М/-циклогексилмочевина —диазотированием и азосочетанием с тир-амином переведен в производное со свободной алифатической аминогруппой, которое либо присоединено к декстрану бром-циановым методом с образованием полимера (4.94), либо аци-лировано акрилоилхлоридом и сополимеризовано с акрилами-.дом с образованием полимера (4.95) [248].
Д—OCNH—R Г—СНСН2—1—Г—СНСН2—"]
NH (4.94) L CONH—R J* [ CONH2 \у
(4.95)
Полимер (4.94) высвобождал при гидролизе низкомолекулярное производное мочевины R—NH2 и по этой причине сохранял свою биологическую активность на изолированной поджелудочной железе. Полимер (4.95) с М > 50 тыс. и с М ж 1,5 тыс. не взаимодействовал с рецепторами и не высвобождал действующего начала. Причины отсутствия взаимодействия с рецепторами не гидролизованного ФАП (4.95) не ясны. Они могут заключаться как в неспособности полимера проникать к рецепторам, так и в отсутствии достаточного сродства к ним вследствие пространственных затруднений.
Другой либератор инсулина — М-(4-аминофенилсульфонил)-N'-бутилмочевина (букарбан)—переведен в мономеры, содержащие различные «вставки», и сополимеризован с М-(2-гидр-оксипропил) метакриламидом [249]. Изучение инсулин-высво-бождающей активности полученных сополимеров (4.96) показало, что даже при наличии негидролизующнхся связей они вы-
зывают биологический эффект in vivo, причем эти сополимеры активны при внутривенном введении и без выделения низкомолекулярного ФАВ. Не исключено, что противоречивые результаты связаны с природой «вставки» и общей структурой полимера.
г—С(СНЭ)СН2—-1—г—С(СН3)СН2-----------|
I I (4-96)
L СО—A—R lx L CONHCH2CH(OH)CH3 Jy
А = NH, OCH2CH2OCONH, NH (CH2)5CONH; Gly—Phe—NH;
R = n-Ce h4so2nhconhconhc4hs
Радиозащитные ФАП. Защита от облучения низкомолекулярными серосодержащими ФАВ хотя эффективна, но недостаточно длительна. Поэтому применение радиозащитных ФАП вполне оправдано и имеет своей целью пролонгацию действия серусодержащих соединений, которые и оказывают радиозащит-ный эффект. Здесь будет рассмотрено несколько примеров, которые иллюстрируют общий подход к созданию радиозащитных ФАП.
Полимеры (4.97) —(4.100), содержащие изотиоурониевые группы, которые при гидролизе образуют тиолы, а также полимеры с дитиокарбамоильными группами описаны в работе 1250]. Они получены либо реакцией замещения в галогенсодержащих полимерах, либо сополимеризацией соответствующих, мономеров.
г—СНСНа-
CHC(=NH)NH8 Cl
—Г—СНСН2— I
R
--П
(4.97)
снсн2 I
SC(S)N(C2H5)2.Ix
1 [
1—Г—СНСНг-1
L L a J
СНСН2--------------1
I
CONHCH2CH2 S SOsNa J >; (4.98)
N
(4.97) и (4.99); СООН (4.100)
Полимер (4.97) показал заметное защитное действие на мышах, облученных у-лучами дозой 900 рад, летальной для 100 % контрольных животных, при введении за 2 сут перед облучением. Сополимер (4.100) в тех же условиях эффективен при введении за сутки. Сополимер (4.99) с М = 57 тыс. проявил защитное действие при введении за 1 или 2 сут перед облучением, а тот же полимер с М = 200 тыс. — за 2 сут [251]. Полимер (4.98) с М = 5 тыс. весьма эффективен при введении за 6, 24 или 48 ч перед облучением.
Несколько другой тип радиозащитных полимеров описан в работе [252].
—С(СН3)СН2------------
I .сг
COOCH2CH2NCH2 CONR Нас/ 4СН3 (4.101)
-СНСН2------
-СНСН2-
COOCH2CH2R
1—f—CHCHz—1 J i
(4.102)
coo.
R'
—г—снсн*—"i 11 1
(4.103)
A
R = —N---CO;
H3C^c ^
R' = —N--CO;
HsQ^y^
f^^CO
r=f ]
Полимеры (4.101) и (4.102) обладают радиозащитным действием, которое длится более двух недель. Эффективность полимера (4.103) была на уровне эффективности наиболее сильных низкомолекулярных радиозащитных ФАВ — цистеамина и изотиоурониевых солей. Однако, если для последних оптимальный срок введения — до 10—20 мин перед облучением, то для полимера (4.103) он составляет 2—3 сут, а активность поддерживается постоянной в течение по крайней мере 17 сут.
