Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
водных, содержащих остатки N-гидроксисукцинимидных эфиров. Сукцинильная и малеильиая «вставки» были мало эффективны, а цитраконильная позволила полностью сохранить противоопухолевую активность, так как антибиотик легко гидролитически отделился от антитела.
Таким образом, конструирование ФАП, содержащего как действующее начало, так и средство его доставки, представляет собой сложную задачу, которая в каждом конкретном случае должна иметь свое особое решение. Так, японские авторы [171] получили конъюгаты противоопухолевых антибиотиков с антителами бромциановым методом, основываясь на наличии сахаров в Fc-фрагменте IgG. В конъюгате митомицина С с антителами к бычьему сывороточному альбумину удалось сохранить 53,5 % противоопухолевой и 96 % иммунологической активности, а в конъюгате того же антибиотика с антителами к а-фе-топротеину, специфичному для гепатомы, 25,7 и 49 % соответственно. Для конъюгатов дауномицина или адриамицина с антиальбуминовыми антителами были получены аналогичные результаты. К сожалению, содержание ФАВ в конъюгатах было очень низким (1,0—1,6 моль антибиотика на моль IgG). Другие примеры получения и исследования активности конъюгатов дауномицина или адриамицина, непосредственно связанных с антителами против различных опухоль-специфических антигенов, также не позволяют утверждать, что практически приемлемая целенаправленная терапия опухолей уже достигнута.
Больше обнадеживают последние данные по конъюгатам противоопухолевых антибиотиков с опухоль-специфическими антителами, соединенными друг с другом с помощью промежуточного носителя — декстрана. Так, блеомицин и моноклональные антитела (H-I) анти-HLA IgGi были связаны с диальде-гиддекстраном, полученным из декстрана Т-40 [172]. В конъюгате содержалось 57,5 моль блеомицина на моль антитела, из которых 18,4 % проявили антимикробную активность. Конъюгат показал в 15 раз более сильную цитотоксичность, чем сам блеомицин, против культуры клеток, обладающих антигеном HLA (при 30 мин экспозиции). В то же время он был менее токсичен, чем блеомицин, для клеток, в которых этот антиген отсутствовал. Тем самым селективное связывание конъюгата с целевыми клетками in vitro можно считать доказанным. Конъюгат дауномицина, диальдегиддекстрана (из декстрана Т-10) и лошадиных антител к а-фетопротеину оказался более цито-токсичным и сильнее ингибировал развитие опухолей, продуцирующих а-фетопротеин, чем аналогичный конъюгат дауномицина с нормальным лошадиным иммуноглобулином, или чем сам дауномицин, или чем его смесь со специфическими антителами [173]. Из этих данных видно, что оптимально построенный ФАП обеспечивает улучшение свойств исходного ФАВ как in vitro, так и in vivo.
Таблица 4.1. Строение и свойства некоторых противоопухолевых конъюгатов с целенаправленным транспортом в клетки-мишени [147]
Структура конъюгата Активность,
% от исходной
антитело ФАВ полимер-носитель степень противо иммуно
замеще опухоле логиче
ния, моль вая ская
ФАВ на
моль
антитела
Анти-УАС Ig* Дауномиции Диальдегиддек- 5 95 75
(козий) страи
То же Адрнамиции Нет 30 20 50
Гидразид карбок- 100 50
симетилдекстрана
» Метотрексат Сополимер L-лизи- 63 100 50
на с Д-глутамино-
вой кислотой
п K2PtCU Комплекс 10 >100, 50 100
Анти-УАС Ig Дауномицин Диальдегиддекс- 25 48 73
(Ав) (козий) траи
Анти-УАС Ig »» »» 500 12 75
(гибридома) Нет 250 83
Мышиный IgM
То же Метотрексат Сополимер L-лизи- 250 83
на с /.-глутамино
вой кислотой
K2PtCU Комплекс 10 >100 100
Протнволейкоз- Цитозина ра- Диальдегиддекс- 17 >100 100
ный Ig (38с 13) бинозид тран
То же 5-Фторури- Нет 12 2---20 60
дин Диальдегиддекс- 25 100 50
Антн-УАС Ig Дауиомицин тряи 30 44 50
(гибридома) п
Метотрексат Сополимер L-лизи- 76 100 80
иа с L-глутамино
вой кислотой
