Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Полимеризация самих ФАВ возможна только при наличии в них реакционноспособных, например ненасыщенных групп. Известны примеры полимера на основе Р^адреноблокатора ал-пренолола, содержащего аллильную группу (см. разд. 4.1), и полимеры на основе кумаринов, обладающие гипотензивной активностью [10]. Сшивание ФАВ с помощью бифункциональных реагентов широко применяется для белков.
Интересный метод построения ФАП на основе нестехиометрических полиэлектролитных комплексов предложен в [7]-Нестехиометрический комплекс натриевой соли полиметакри-
г
ловой кислоты с поли-Ы-этил-4-винилпиридинийбромидом служит полимерным депо поликатиона — антагониста гепарина. На гепарин переходит с нестехиометрического комплекса ровно столько поликатиона, чтобы нейтрализовать весь гепарин в виде стехиометрического полиэлектролитного комплекса, В результате свободный поликатион в растворе не проявляется, а непосредственно переходит из депо на биологический субстрат — гепарин.
2.3. ПОЛИМЕРЫ-НОСИТЕЛИ
Полимер-носитель определяет в основном физико-химические и отчасти биологические свойства ФАП, а также объединяет элементы ФАП — действующее начало и группировки, обеспечивающие «узнавание» цели и проникновение в клетки, в единое целое. Для использования в качестве носителей ФАВ полимеры должны удовлетворять ряду требований.
1. Полимер должен растворяться в воде. Растворимость создается определенным гидрофильно-липофильным балансом между присутствующими в полимере полярными группами и гидрофобными участками — во многих случаях гидрофобной главной цепью.
2. М и ММР полимера-носителя должны обеспечивать достаточно длительную циркуляцию ФАП в кровяном русле. Для этого, а также при необходимости попадания ФАП внутрь клеток посредством эндоцитоза полимер-носитель должен иметь достаточно высокую М. В то же время для выведения через почки М должна быть сравнительно низкой. Это противоречие может быть разрешено использованием биодеструктирующихся полимеров (см. ниже). Оптимальная М полимеров-носителей в большинстве случаев находится в пределах 20—80 тыс., для небиодеструктирующихся полимеров ее приходится ограничивать 30 тыс. Присутствие фракций с М выше указанных пределов нежелательно. Низкомолекулярные фракции мало эффективны, так как быстро выводятся из организма.
3. Полимер-носитель должен содержать функциональные группы, к которым можно присоединить ФАВ; как правило, эго группы —ОН, —NH2, —СНО, —СООН. Реакции присоединения ФАВ должны быть по возможности просты и однозначны.
4. Полимер-носитель должен быть биосовместим, т. е. не взаимодействовать с кровью, не вызывать токсических эффектов и не быть антигенным. Во многих, особенно ранних работах, в качестве полимеров-носителей были использованы противошоковые кровезаменители. Такие носители можно считать биологически нейтральными в применяемых дозах. В последнее время увеличивается число исследований, в которых в качестве носителя ФАВ используют физиологически активные полимеры: альбумин, гепарин, пирановый сополимер, поли-?-лизин и т. д.
Такие носители усиливают эффективность действия присоединенного ФАВ прежде всего за счет повышения специфичности транспорта и взаимодействия с клетками. При этом следует внимательно оценивать возможные побочные биологические эффекты.
5. Полимер-носитель должен быть доступен, желательно, чтобы производство его для медицинских целей уже было освоено. Примером могут служить противошоковые кровезаменители и прежде всего декстран. В большинстве случаев экономически целесообразно специально производить полимеры для использования в лекарственных средствах, чтобы они отвечали всем необходимым требованиям по чистоте, безопасности, а также по М, ММР и другим характеристикам.
Такие процессы, как сшивание или разрыв полимерных цепей, фракционирование и, наконец, химическая модификация (введение заряженных или гидрофобных групп и т. д.), приводят к изменению физико-химических свойств при переходе от полимера-носителя к ФАП. Если учесть, что полимер модифицируют группами, которые сами обладают физиологической активностью, то становится очевидной возможность изменения также и биологических свойств исходного полимера (например, способности к биодеструкции). Тем не менее, приведенные выше минимальные требования желательно соблюдать, так как изменения в свойствах при переходе от носителя к ФАП в большинстве случаев не особенно велики.
По химической природе носители ФАВ представляют собой функциональные полимеры. Практически все они содержат «вставку» или ее часть в виде боковых цепей, от 1 до 5—7 и более атомов. Несмотря на неспособность к биодеструкции, кар-боцепные полимеры широко используются как носители ФАВ вследствие простоты синтеза и больших возможностей варьирования структуры. Молекулярная масса карбоцепных полимеров-носителей должна быть ограничена указанными выше пределами. Среди гомополимеров наибольшее распространение получили поливиниламин, поли(мет)акриловая кислота, поливиниловый спирт и поли-М-(2-гидроксипропил) акрил амид [11]. Первые два полимера представляют собой полиэлектролиты и обладают соответствующей собственной активностью. Свойства поливинилового спирта и поливиниламина зависят от степени завершенности соответствующей полимераналогичной реакции при их получении. При синтезе ФАП на основе гомополи-мерных носителей для связывания ФАВ используется только часть функциональных групп, в то время как другая часть этих групп остается свободной и обеспечивает растворимость ФАП в воде. Контролировать распределение вводимых остатков по полимерной цепи в' этом случае трудно.
