Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
мещения полимера-носителя, его композиционная структура И т. д.
Необходимо резко усилить внимание к общей фармакологии полимеров, которая отличается от фармакологии низкомолекулярных веществ. Пока что данные в этой области отрывочны и скудны. То же относится и к иммунологии, и к токсикологии полимеров как лекарственных средств. Так, до сих пор до конца не ясно, как избежать иммуногенности «прививочных» ФАП, которые по своей структуре могут рассматриваться как конъюгированные антигены, где «привитые» остатки низкомолекулярных ФАВ играют роль гаптенов. Поэтому возможно ожидать аллергических реакций, причем при повторном введении не только самих ФАП, но и соответствующих низкомолекулярных ФАВ. Еще в большей мере это относится к полимерным производным белков. Снижения иммуногенности можно будет, по-видимому, добиться соответствующим подбором полимера-носителя.
Сложные зависимости между структурой и действием для многих классов ФАП изучены пока еще недостаточно, в особенности с количественной точки зрения. Чтобы фармакологические исследования в этом направлении были успешными, следует четко знать тонкую структуру синтезированных ФАП, в том числе стереохимию цепи, ММР, конформацию в растворе и т. д. Создание «монодисперсных» ФАП с однозначной и заранее заданной структурой (аналогично низкомолекулярным ФАВ) является трудной задачей, но в будущем ее решать необходимо. Поиски решения следует проводить по нескольким направлениям. Одно из них — синтез ФАП из олигомерных блоков, получаемых, как правило, методами синтеза низкомолекулярных соединений. Другое — применение таких методов полимеризации мономеров, содержащих ФАВ, которые дают полимеры с очень узким ММР. Полимеризация не должна сопровождаться побочными реакциями, такими как сшивание цепей или образование разветвлений. Особенно важна степень блочности сополимеров, определяющая реакционную способность «привитых» групп — «вставок» и остатков ФАВ. Ее регулирование с использованием микропроцессорной техники уже сейчас вполне реально, а сама степень блочности в полимерном продукте реакции должна служить одной из важных характеристик ФАП.
Совершенно ясно, что зависимость между вводимой дозой и эффективностью действия для ФАП не может быть простой. Почти все ФАП действуют как «пролекарства», проявляя активность после первичной биотрансформации, скорость которой во многом определяет реальную концентрацию активного начала в организме. Свой вклад в сложный характер зависимости вносят также композиционная неоднородность ФАП и их полидисперсность по М.
Одним из преимуществ ФАП является возможность регулирования фармакокинетики без существенного затрагивания фи-
зиологической активности. Поэтому необходимо детально знать распределение ФАП в органах и тканях во времени, обращая особое внимание на накопление ФАП в месте его действия и на полное выведение ФАП и его компонентов из организма после оказания эффекта. Только ФАП с оптимальной фармакокинетикой могут полностью реализовать свои полезные свойства. Интенсивно изучаемая последнее время судьба полимеров в организме позволяет выделить основные процессы, происходящие при этом, и роль структурных факторов в их регуляции. Внутривенные инъекции до сих пор остаются преимущественным способом введения ФАП в организм. Пероральное введение пока еще не имеет сколько-нибудь заметных перспектив из-за низкой абсорбции полимеров в желудочно-кишечном тракте. Способы успешного преодоления гастроинтестинального барьера пока еще не разработаны, хотя отдельные сообщения об успешном перо-ральном введении ФАП имеются. Внутримышечное введение ФАП сейчас, вероятно, оптимальный по простоте вариант. Многие полимеры обладают местнораздражающим действием либо вызывают быстрое образование мало проницаемых капсул в месте введения. В то же время постепенное проникновение ФАП из места введения в межклеточную жидкость и в кровь удлиняет сроки действия ФАП, если только он не поглощается слишком быстро близлежащими клетками.
Время циркуляции полимеров в кровяном русле зависит от многих факторов. Один из важнейших факторов — способность к адсорбции на клетках и поглощение ими. Эти процессы выводят полимеры из циркуляции. Их скорость увеличивается с повышением положительного заряда на полимере и увеличением его гидрофобности.
Следует прилагать дальнейшие серьезные усилия к созданию ФАП с избирательным целенаправленным транспортом. Практическая реализация этих усилий идет медленно из-за сложности иммунологического распознавания и недостаточной пока доступности соответствующих материалов. Большие надежды здесь возлагаются на генно-инженерный синтез необходимых антител. В то же время следует помнить о возможной собственной анти-генности антител на полимерном носителе. Одним из наиболее реальных направлений, которое может дать альтернативное решение в области создания целенаправленного транспорта, является поиск органоселективных полимеров-носителей относительно несложной структуры и изыскание доступных и простых лигандов для разнообразных рецепторов, аналогичных, например,, галактозильным остаткам для реценторов гепатоцитов.
