Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
обеспечивать достаточный объем переноса 02 для компенсации кровопотери;
обеспечивать длительность пребывания в кровяном русле, достаточную для восстановления естественного состава и количества крови;
не препятствовать биосинтезу составных частей крови, быть биосовместимыми и нетоксичными.
Объем переноса 02 должен быть возможно ближе к объему переноса его эритроцитами. Это требование не абсолютно, так как обычно приходится заменять не всю кровь, а только ее часть. Гораздо важнее приближение характеристик переноса, таких как сродство к 02, кинетика переноса, аутоокисляемость переносчика, pH-зависимость и т. д., к характеристикам Нв в эритроцитах.
Длительность пребывания КЗПК в кровяном русле связана с величиной кровопотери и скоростью восстановления элементов крови. В большинстве случаев достаточная длительность циркуляции КЗПК составляет примерно 1—2 сут. Из этого следует, что молекулы КЗПК должны иметь полимерный характер.
Биосовместимость и нетоксичность в широком смысле особенно важны для «кандидатов» в КЗПК, так как применяемые дозы очень велики — несколько граммов на килограмм веса. Достигнуть нужной степени безопасности применения даже для низкомолекулярных веществ в таких количествах не просто,
а для полимеров — особенно трудно. Из многих изучавшихся противошоковых кровезаменителей — полимеров нейтрального характера — только два-три применяются в клинике, причем в подавляющем числе случаев используется декстран.
Рассмотрим различные полимерные переносчики СЬ в порядке их приближения к естественному переносчику — эритроциту. В тех случаях, когда транспорт 02 осуществляется атомом переходного металла, частично лигандированным различными лигандами, кроме порфириновых, переносчики представляют собой полимерные хелаты, содержащие Fe2+ или Со2+, и реже — ионы других металлов [!]• По структуре и свойствам эти полимеры далеки от Нв [2], и перспективы их пока не ясны.
Более удачны попытки получить переносчик Ог на основе синтетических полимерных производных гема или его близких аналогов [3]. В отличие от Нв в этом случае необходимое окружение гема создается не белком, а другим полимером, который ковалентно связан либо с гемом, либо с его лигандами, либо и с тем и с другим:
Был получен ряд полимерных производных металлопорфи-ринов указанных выше типов, способных к обратимой оксигенации в растворах, причем в некоторых случаях при обычной температуре и в присутствии воды [2, 3]. Соединения типов А и Б содержат ковалентно связанный с полимером металлопор-фирин (М = Fe2+ или Со2+) и координационно связанный с ним лиганд L. Эффект полимерной цепи в этом случае недостаточен, чтобы обеспечить координацию гемом только одной молекулы лиганда вне зависимости от способа включения металло-порфирина в полимер: через пропионильные группы (тип А) или сополимеризацией с участием винильных групп (тип Б).
В соединениях типов В и Г ковалентно связаны и металлопор-фирин, и лиганд. Свойства соединений типа В зависят от жесткости цепи полимера-носителя, распределения заместителей по цепи и их «концентрации», которая должна быть низкой. Соединения типов Д и Е состоят из металлопорфирина — обычного (тип Д) или пространственно затрудненного с одной из сторон плоскости молекулы («пикет-фенз» порфирин [4], тип Е) — и лиганда, связанного с полимером. Ниже будут приведены некоторые примеры соединений указанных здесь типов.
Тройной статистический сополимер стирола с небольшим количеством винилпиридина или N-акриламидогистидина (лиганды) и 4-гидроксиметилстирола или 4-аминостирола, ацилиро-ванных гемом (соединение типа В), оказался способным к обратимой оксигенации в органических растворителях [5]. Эффект основан на «разбавлении» гема и лиганда полимером (как и в твердых моделях) и требует их низкого содержания в системе. В соединениях типа Г к одной из пропионильных групп гема присоединен слабо координируемый железом имидазоль-ный лиганд, а другая пропионильная группа связана с полимером-носителем. В соединении (7.1) [6] один из лигандов —
1-(3-аминопропил)имидазол — может нормально взаимодействовать с атомом железа гема, так как длина «вставки» достаточна. Другой лиганд, гистидин, взаимодействует с атомом железа слабо, т. е. «вставка» слишком коротка. К этому же
я-З.Я-Н /2=5, Т?“СН3
а?-99, у-0,75, ^-0,25 36,5лшл
остатку гистидина присоединен и полимер-носитель — ПЭГ-1000. Модель растворима в воде и способна к обратимой оксигенации, но довольно быстро окисляется. Механизм оксигенации близок к таковому для Нв, но воспроизводимость свойств модели, по мнению других авторов, сомнительна [7].
В соединении (7.2) гем связан с водорастворимым сополимером винилпирролидона и аминостирола. Аналогичные комплексы получены на основе декстрана с М = 40 тыс. и других полимеров. При — 30°С они способны к обратимой оксигенации в водном растворе полиэтиленгликоля (время полужизни > 1 ч при —80°С и 8—10 мин при —10°С). В отсутствие полимера эффект не наблюдается.
Соединения типа Д способны к оксигенации только при наличии обеспечивающих пятикоординатную структуру лиган-дированного гема [8]. Так, комплекс гема с поли-2-метил-Гви-нилимидазолом в водном растворе полиэтиленгликоля при pH =10 обратимо оксигенируется. Время жизни такого комплекса зависит от М полимера (которая должна быть >100 тыс.) и не превышает 25 мин при —30°С. Увеличение вязкости раствора при добавлении декстрана способствует повышению устойчивости оксигенированного комплекса. Последний образуется даже в водной среде, если в качестве лиганда использован сополимер 1-винил-2-метилимидазола с винилпирролидоном или диметилакриламидом [9], причем уменьшение содержания лиганда увеличивает устойчивость комплекса.
