Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
г) Регуляция по типу обратной связи
Регуляция ферментативной активности по механизму обратной связи является наиболее гибким и широко распространенным механизмом метаболического контроля (более подробно с этим вопросом можно ознакомиться в специальном обзоре [16]), В следующей главе обсуждаются (с теоретических позиций) несколько типов регуляторных систем, относящихся к механизму обратной связи, а некоторые биохимические примеры детально обсуждаются в гл. 3—7. Контроль метаболических систем по типу обратной связи осуществляется только за счет регуляции активности ферментов, катализирующих неравновесные реакции. В гипотетическом пути
5 е2 е3
предполагается, что превращение А в В является неравновесным процессом, так что активность фермента Ея лимитирует общий поток от S к Р. Следовательно, если каталитическая активность фермента Е2 ингибируется соединением Р, то это обеспечивает механизм ингибирования по типу обратной связи для регуляции потока вещества через метаболический путь.
Расширение концепции регуляции по типу обратной связи с включением активации предшественником и — в более широком смысле — любой специфической регуляций ферментативной активности факторами, отличными от субстрата данного пути, приводит к выводу о том, что регуляция активности «неравновесных» ферментов обеспечивает клетку или ор-. ганизм очень гибкими способами регуляции. В процессе эволюции ферменты, катализирующие неравновесные реакции, могли развить специфические регуляторные свойства, обусловившие наиболее биологически эффективную регуляцию. Химия отдельной реакции или всего метаболического пути не создает ограничений для механизмов регуляции: любое соединение может изменять активность регуляторного фермента и таким образом контролировать скорость потока через метаболический путь.
На деле все четыре описанных выше способа метаболической регуляции могут играть определенную роль в регуляции одного и того же метаболического пути. При рассмотрении термина «путь» возникает одна семантическая проблема. На-
пример, гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и цепь транспорта электронов могут рассматриваться или как один общий5 путь, или как три отдельных метаболических пути. Очевидно, регуляция перечисленных процессов при рассмотрении их как единого метаболического пути должна осуществляться на уровне неравновесных реакций с помощью механизма обратной связи. Однако участки этого единого пути, которые могут: рассматриваться как самостоятельные (отдельные) метаболические пути, могут регулироваться доступностью субстрата-и (или) кофактора или удалением продукта. Например, при' сокращении мышечного волокна скорость утилизации АТФ-возрастает и, следовательно, должна увеличиваться скорость, метаболизма, для того чтобы обеспечить поддержание необходимого уровня АТФ в клетке. Скорость гликолиза увеличивается с помощью специфического механизма регуляции по типу обратной связи в соответствии с изменением концентрации АТФ (гл. 3). В результате активации гликолиза увеличивается скорость образования ацетил-КоА, являющегося субстратом цикла трикарбоновых кислот. Поток вещества через цикл трикарбоновых кислот также увеличивается с помощью специфического механизма обратной связи в зависимости от изменений концентрации АТФ или АДФ. Активация цикла трикарбоновых кислот приводит к образованию больших количеств НАД-Н — субстрата цепи транспорта электронов, активность которой также увеличивается с помощью специфического регуляторного механизма. Фактически последний' механизм может служить одним из наиболее ярких примеров; регуляции метаболизма на уровне равновесных реакций; поэтому мы рассмотрим его ниже более детально.
2. РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСПОРТА ЭЛЕКТРОНОВ
НА УРОВНЕ РАВНОВЕСНЫХ РЕАКЦИИ
Если фермент катализирует реакцию, которая очень близка к состоянию равновесия, изменение каталитической активности (вызванное факторами, отличными от субстрата и продукта) не может регулировать поток вещества через эту реакцию (если только фермент не ингибирован настолько сильно, что реакция становится неравновесной). Однако поток в любом направлении может лимитироваться концентрацией субстрата или кофактора, а это значит, что изменение концентрации этих соединений может изменять поток вещества через эту реакцию и тем самым через метаболический путь, в целом.
Рассмотрим серию близких к равновесию реакций, составляющих метаболический путь, в котором происходит превра~
ацение вещества А в вещество Р:
S
\
А у* В +*¦ С Р
/Л s
X У р'
я сделаем для такой модели следующие предположения:
а. Все реакции между А и Р близки к равновесию, и скорость каждой реакции зависит от концентрации субстрата (например, концентрация вещества В лимитирует превращение В—*С, концентрация вещества С лимитирует превращение С—И?).
б. Продукт'Р удаляется путем его превращения в Р'в ходе неравновесной реакции, скорость которой пропорциональна концентрации вещества Р.
