Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
9. РЕГУЛЯЦИЯ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА ДОСТУПНОСТЬЮ СУБСТРАТОВ
Основными предшественниками образования глюкозы в печени являются глицерин, аминокислоты и лактат. Результаты опытов с перфузируемой печенью крысы указывают на то, что увеличение концентрации в плазме любого из этих предшественников может приводить к стимуляции глюконеогенеза ['13]. Например, полумаксимальная скорость глюконеогенеза из глицерина наблюдается при концентрации последнего 0,5 мМ; концентрация глицерина в плазме сытых животных составляет 0,1 мМ и при голодании увеличивается вдвое. Увеличение содержания аминокислот в плазме при голодании точно не доказано. Однако увеличение доступности субстратов для глюконеогенеза могло бы быть также обусловлено стимуляцией транспорта аминокислот в клетки печени.
Существуют некоторые данные о способности гормонов влиять на транспорт аминокислот; например, глюкагон стимулирует транспорт аланина в клетки печени. Неизвестно, стимулирует ли этот гормон транспорт остальных аминокислот, но поглощение лизина и неметаболизируемых аминокислот, а-аминоизобутирата и циклолейцина, также - увеличивается в присутствии этого гормона.
Аминокислоты, играющие роль субстратов глюконеогенеза, образуются при голодании за счет распада мышечных белков. Катаболизм белков усиливается при голодании, что, возможно, обусловлено изменением содержания циркулирующих в крови глюкокортикоидов и инсулина. Отсутствие инсулина приводит к подавлению белкового синтеза, тогда как глюкокортикоиды стимулируют распад белков. Биохимический механизм распада белков пока еще не установлен, и, следовательно, постулирование теории, объясняющей действие глюкокортикоидов, пока еще невозможно. Данные о регуляции концентрации белка влиянием на его синтез и распад рассмотрены в специальном обзоре [51].
Известно, что при большой физической нагрузке концентрация лактата в плазме повышается до очень высокого уровня (20 мМ). Такое увеличение должно, несомненно, стимулировать глюконеогенез. (В действительности печень и кора почек играют огромную роль в снижении содержания лактата в плазме в процессе тяжелых упражнений.) Однако представляется маловероятным, что увеличение концентрации одного лактата может привести к увеличению активностей всех ферментов глюконеогенеза. В связи с этим исследовали возможные изменения в печени, которые могли бы быть вы-, званы лактатом и которые могли быть ответственны за стимуляцию глюконеогенеза. Введение лактата интактным животным увеличивает содержание пирувата в печени, что должно было бы стимулировать пируваткарбоксилазу. Введение лактата увеличивает также содержание в печени цитрата, что должно было бы привести к ингибированию фосфофруктокиназы и тем самым к стимуляции гидролиза фруктозодифосфата [64].
10. РЕГУЛЯЦИЯ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА ГОРМОНАМИ
В последние годы было проведено большое число экспериментальных работ, посвященных выяснению действия гормонов на глюконеогенез как в интактном животном, так и а изолированной перфузируемой печени. К сожалению, до настоящего времени не представляется возможным сформулировать удовлетворительную’ теорию регуляции ферментов
глюконеогенеза гормонами. Данные о влиянии гормонов на глюконеогенез рассматриваются в специальном обзоре, оду* бликованном в 1967 г. [!28]. С тех пор основные успехи в этой области были получены в работе Экстона и Парка, исследовавших стимуляцию глюконеогенеза глюкагоном, адреналином и глюкокортикоидами и его ингибирование инсулином в опытах с перфузируемой печенью ['13, 50].
а) Влияние глюкагона на глюконеогенез
В указанном выше обзоре [28] было высказано предположение, что влияние глюкагона на глюконеогенез можно объяснить стимуляцией липолиза в печени и что происходящее в результате увеличение скорости окисления жирных кислот приводило К увеличению концентраций ацетил-КоА и цитрата. При этом глюконеогенез, по-видимому, стимулировался, как это было описано выше. Однако, в очень аккуратных и точных экспериментах на перфузируемой печени Экстон. и Парк показали, что влияние глюкагона на систему глюконеогенеза наблюдалось при физиологических концентрациях гормона, в то время как влияние глюкагона на липолиз и кетоз наблюдалось при концентрациях, отличающихся от физиологических. Более того, эти исследователи показали, что только очень высокие концентрации жирных кислот эффективны в стимуляции глюконеогенеза. Даже в концентрации 1,8 мМ жирные кислоты (связанные с альбумином, присутствующим в физиологических концентрациях) не стимулировали глюконеогенеза [43], хотя скорость образования кетоновых тел при этом увеличивалась. Содержание ацетил-КоА не измеряли, но, по-видимому, оно тоже увеличивалось. Экстон и Парк пришли к выводу, что влияние ацетил-КоА на пируваткарбо-ксилазу не имеет существенного значения в регуляции глюконеогенеза и что глюкагон должен стимулировать глюконеогенез с помощью других механизмов.
б) Циклический АМФ и глюконеогенез
Глюкагон и адреналин стимулируют аденилатциклазу в печени и увеличивают содержание в ткани циклического АМФ. Следовательно, стимулирующее действие этих гормонов на глюконеогенез может осуществляться за счет увеличения концентрации циклического АМФ. В пользу такого предположения говорят следующие данные. Влияние глюкагона на глюконеогенез осуществляется очень быстро: стимуляция
