Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
среде на глицерин (или диоксиацетон) скорость образования глюкозы в срезах почек составляет около 10 мкмоль/г в 1 ч. Скорость образования глюкозы удваивается в присутствии жирных кислот или кетоновых тел. Голодание животного-до-нора также приводит к увеличению скорости образования глюкозы из глицерина. Ни в том, ни в другом случае не наблюдается изменений скорости поглощения глицерина тканью. В нормальных условиях около 50% глицерина превращается в глюкозу, а в присутствии жирных кислот или кетоновых тел, а также после голодания животных это количество возрастает почти до 100% (табл. 40).
Опыты со срезами почек показали, что жирные кислоты, кетоновые тела или голодание увеличивают содержание глю-козо-6-фосфата (фруктозо-6-фосфат не измеряли, но предполагается, что он находится в равновесии с глюкозо-6-фосфа-том) и цитрата; при этом содержание фруктозодифосфата не изменяется (независимо от того, используется ли в качестве субстрата глюкоза или глицерин). Таким образом, теория, которая объясняет ингибирование гликолиза окислением жирных кислот в перфузируемом сердце (гл. 3, разд. Г.5), может также объяснить ингибирование гликолиза в срезах коры почек. Увеличение концентрации цитрата ингибирует активность фосфофруктокиназы, а это увеличивает концентрацию глюкозо-6-фосфата, который ингибирует гексокиназу и нарушает фосфорилирование и утилизацию глюкозы ['41, 45]. Стимуляция глюконеогенеза (из глицерина) жирными кислотами или кетоновыми телами также может быть объяснена на основе вышеуказанной теории регуляции гликолиза при условии, что в корковом веществе почек существует субстратный цикл между фруктозо-6-фосфатом и фруктозодифосфатом [41,45].
8. РЕГУЛЯЦИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ФОСФОФРУКТОКИНАЗЫ ПРИ ГОЛОДАНИИ
Кетоновые тела стимулируют глюконеогенез в срезах коры почек в концентрациях, близких к физиологическим, и, следовательно, вызываемый ими эффект имеет, по-видимому, важное физиологическое значение при голодании. Однако концентрации жирных кислот, стимулирующие глюконеогенез в перфузируемой печени, значительно превышают их концентрации in vivo. Таким образом, маловероятно, что этот эффект имеет физиологическое значение [43], и наблюдаемая при голодании стимуляция глюконеогенеза обусловлена, по-видимому, не увеличением скорости окисления жирных кислот в печени. В соответствии с этой идеей при голодании
содержание цитрата в печени не увеличивается; в действительности оно даже резко падает ['48]. (Противоположная ситуация наблюдается в сердечной мышце и в корковом веществе почек.) Тем не менее скорость глюконеогенеза и, следовательно, скорость гидролиза фруктозодифосфата в печени увеличиваются, однако это нельзя объяснить ингибированием фосфофруктокиназы за счет изменений концентрации цитрата. Более того, так как при голодании максимальные активности фосфофруктокиназы и фруктозодифосфатазы не изменяются, обнаруженный эффект не может быть обусловлен изменением общей каталитической активности этих ферментов.
В одной из приемлемых теорий регуляции активности фосфофруктокиназы печени при голодании учитывается критический баланс между гликогенолизом и глюконеогенезом в печени [49]. Заласы гликогена в печени крысы истощаются почти на 70% после голодания в течение одного дня и почти полностью — после 24-часового голодания (табл. 42).
Таблица 42
Содержание гликогена в печени крысы при голодании1
Время Содержание гликогена, Время Содержание гликогена,
голодания, мкмоль эквивалентов глюкозы голодания, мкмоль эквивалентов глюкозы
ч на I г сырого веса печени ч иа 1 г сырого веса печени
0 218 27 9
. 6 231 35 2
12 56 48 4
1 Представлены результаты четырех измерений. Нулевое время означает конец периода «ночного голодания» [48].
Скорость гликогенолиза в течение .первых 24 ч голодания может обеспечить достаточное количество глюкозы для того, чтобы удовлетворить потребности организма в целом. Следовательно, в течение этого периода глюконеогенез в печени должен быть, вероятно, ограничен, чтобы предотвратить образование чрезмерно больших количеств глюкозы из-за одновременной стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза. Ограничение глюконеогенеза может осуществляться на уровне субстратного цикла между фруктозо-6-фосфатом и фрук-тозодифосфатом, так как поддержание активности фосфофруктокиназы будет предотвращать сдвиг реакции в сторону гидролиза фруктозодифосфата. Однако в конечном счете запасы гликогена в печени истощатся (после 24 ч голодания хорошо накормленных крыс), и в этот момент возникнет не-
обходимость снять ограничение гидролиза фруктозодифосфата. Каким образом это может быть достигнуто? Ответ на это можно получить, проанализировав содержание гексозомоно-фосфатов. Хотя хорошо известно, что при голодании содержание гексозомонофосфатов в печени уменьшается, было обнаружено, что на ранних сроках голодания содержание гексозомонофосфатов поддерживается на нормальном уровне, характерном для сытых животных. Снижение содержания гексозомонофосфатов наблюдается лишь тогда, когда запасы гликогена в печени приближаются к полному истощению [48]. Так как субстратом фосфофруктокиназы служит фрук-тозо-6-фосфат, уменьшение его концентрации приведет к снижению активности этого фермента (в действительности увеличится ингибирование фосфофруктокиназы под влиянием АТФ). При существовании субстратного цикла между фрук-тозо-6-фосфатом и фруктозо дифосфатом снижение активности фосфофруктокиназы должно привести к усилению гидролиза фруктозодифосфата. Таким образом, сохранение постоянной концентрации гексозомонофосфатов рассматривается как способ ограничения глюконеогенеза на уровне фруктозодифосфатазы вплоть до того момента, когда будут истощены запасы гликогена. Чем объясняется задержка в ответе концентрации гексозомонофосфатов на голодание, еще точно не установлено. Возможно, однако, что этот эффект обусловлен последовательными и продолжительное время сохраняющимися изменениями активностей глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатазы (наряду со снижением скорости гликогенолиза).
