Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
толерогена, тем длительнее состояние ареактивности. Особенно нагляден этот эффект в случае применения слабометаболизируемых полисахаридных антигенов. Возможно, доза антигена влияет и на длительность толерантности к белковым антигенам, но в меньшей степени [106, 107]. Вариации в длительности толерантности при использовании различных антигенов и при разных способах индукции толерантности могут объясняться разнообразием механизмов толерантности.
Кроме природы антигена и его дозы на длительность толерантности оказывает влияние также и возраст животного. У молодых животных восстановление способности к иммунному ответу происходит раньше и с большей скоростью 1281, 282].
При использовании Т-зависимых антигенов возвращение к реактивности иногда удавалось задержать с помощью тимэктомии [283, 284]. Вероятно, в этих случаях толерантность определяется аре активностью популяции Т-хелперов. Напротив, с Т-независимыми полисахаридными антигенами тимэктомия обычно не приводит к исчезновению толерантности [91, 285].
Ряд исследователей отметили, что после исчезновения толерантности животное начинает спонтанно продуцировать антитела к антигену, к которому предварительно была вызвана толерантность, или же дает вторичный ответ на разрешающее введение этого антигена [105—106, 282, 286, 287]. Хотя такой эффект распространяется как на Т-независимые полисахаридные антигены, так и на Т-зависимые белковые антигены, данное явление не универсально [265, 282]. Так, этот эффект отсутствует у старых животных, а также при отмене толерантности, вызванной низкой дозой толерогена. Авидность антител, продуцируемых после спонтанного прекращения толерантности, обычно с течением времени увеличивается, что типично для нормального первичного ответа [288—291]. Хотя в настоящее время механизм спонтанного иммунного ответа, который часто встречается при прекращении толерантности, не установлен, обычно считают, что он представляет собой ответ на функциональный иммуноген, присутствующий, как показано, в организме животных во время прекращения толерантности [282].
Уэйгл и сотрудники сравнили кинетику восстановления реактивности у популяций Т- и В-клеток. Как правило, восстановление быстрее протекает у популяции В-клеток. Так, через длительное время после индукции толерантности (около 4 мес) популяция В-клеток может приобрести нормальную или даже повышенную реактивность [246], тогда как состояние толерантности у животных поддерживается благодаря специфической ареактивности популяции Т-лимфоцитов. В этом случае потеря толерантности интактными животными отражает восстановление реактивности у популяции Т-лимфоцитов.
После облучения восстановление нормального уровня образования В-клеток из стволовых протекает сравнительно быстро и завершается в течение трех недель [292, 293]. Напротив, выход В-клеток из состояния толерантности протекает весьма медленно и требует двух и более месяцев [30]. Это означает, что помимо простого замещения делеционных клонов в процесс выхода из толерантности вовлечен комплекс других факторов. До тех пор пока толероген перси-стирует в организме животных на необходимом уровне, состояние толерантности поддерживается индукцией ареактивности у вновь образующихся, чувствительных к толерантности незрелых В-клеток. Супрессорная активность Т-кле-ток, антиидиотипические антитела, или изменения в идиотип-антиидиотипиче-ской сети Т- и В-клеток могут привести к тому, что толерантность продлится на больший срок, чем время, необходимое для регенерации делетированных клонов В-лимфоцитов, даже в отсутствие персистирующего толерогена.
20.3.2.3. Экспериментально индуцированная отмена толерантности
Попытка вызвать преждевременную отмену толерантности потребовала значительных усилий. Применяемые процедуры были направлены на ускоренное снижение уровня толерогена у животных, повышение скорости обновления лимфоидных клеток, элиминацию супрессорных клеток, стимуляцию пере-крестно-реагирующей клеточной популяции или «обход» толерантных Т-лим-фоцитов. Использовали следующие экспериментальные подходы: а) перенос нормальных лимфоидных клеток, б) пассивные антитела, в) деградирующие ферменты, г) адъюванты и поликлональные активаторы В-клеток, д) облучение рентгеновскими лучами, е) циклофосфамид, ж) парабиоз, з) реакцию «трансплантат против хозяина» и и) иммунизацию перекрестно-реагирующими или модифицированными антигенами.
При обсуждении методов, приводящих к явной отмене толерантности, следует иметь в виду следующее: все, что было продемонстрировано в большинстве исследований, относится лишь к образованию антител (или гиперчувствительности замедленного типа), специфичных к антигену, вызвавшему толерантность. Из этого не следует, что в процесс включаются те же самые клоны, которые в нормальных условиях отвечали бы на антиген. Поэтому реверсия толерантности на уровне организма не означает превращения ареактивных клеток в реактивные. В отсутствие детальных исследований (например, аффинности, гетерогенности, идиотипа, аминокислотных последовательностей) невозможно заключить, является ли иммунный ответ ранее толерантных животных точно таким же, как у интактных особей.
