Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Многочисленные исследования были направлены на изучение кинетики индукции толерантности у различных популяций лимфоцитов [231]. Создается впечатление, что периферические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты тимуса приобретают толерантность очень быстро и, вероятно, с одинаковой скоростью. Популяция В-клеток становится толерантной in vivo более медленно, чем популяция Т-клеток. У популяции В-лимфоцитов селезенки толерантность развивается быстрее, чем у популяции В-клеток костного мозга. Однако данные по индукции толерантности у В-клеток так различны, что обобщить их очень сложно. Толерантность к ЧГГ у В-клеток селезенки индуцируется менее чем за 3 дня [232], тогда как для возникновения ареактивности у популяции В-клеток костного мозга требуется от 8 до 15 дней. Для индукции толерантности к лизоциму у популяции В-лимфоцитов требуется 2 недели [233], а Т-клеточная толерантность к этому антигену устанавливается быстро. Известно несколько примеров быстрой индукции толерантности у В-клеток. Леван индуцирует у мышей частичную толерантность через 6 ч после введения и полную толерантность через 24 ч [234]. У В-клеток, примированных ДНФ, толерантность к этому антигену индуцируется в течение 1 ч при использовании в качестве толерогена ДНФ-D-GL [155].
20.3.1.10. Образование антител при индукции толерантности
Опубликовано множество данных относительно образования антител при индукции толерантности [32, 227, 235—245]. Хотя образование антител может отражать сопутствующий иммунный ответ и никак не быть связано с индукцией толерантности, в некоторых случаях этот процесс может иметь важное значение именно для индукции толерантности.
Был предложен механизм толерантности типа «истощающая терминальная дифференцировка», при котором практически все клетки данной специфичности стимулируются к дифференцировке в плазматические клетки без увеличения пула клеток памяти. В результате происходит истощение отвечающих В-кле-ток и у животного развивается толерантность, сохраняющаяся до тех пор, пока не произойдет регенерация специфических В-клеток за счет предшественников из костного мозга. Предположение о том, что терминальная дифференцировка представляет собой механизм индукции толерантности, исходно возникло из следующего наблюдения: чем выше доза антигена, введенного новорожденным животным для индукции толерантности, тем выше и начальное образование антител, и степень толерантности, наблюдаемые при последующем, разрешающем введении антигена [246, 247]. Исследования, проведенные Говардом и др. [241], свидетельствуют в пользу предположения, что одним из механизмов толерантности к Т-независимым полисахаридным антигенам является терминальная дифференцировка.
Вероятно, антитела, продуцируемые в ответ на введение антигена в толе-рогенной дозе, косвенным образом способствуют индукции ареактивности. Было показано, что комплексы антиген — антитело, по крайней мере in vitro [248, 249], высоко телерогенны. Антитела или комплексы антиген — антитело могут также индуцировать антиидиотипические антитела (или идиотип-специфические супрессорные Т-клетки), которые уменьшают иммунный ответ и вызывают состояние, подобное толерантности.
Необходимо, однако, подчеркнуть, что, согласно многочисленным сообщениям, при индукции толерантности не наблюдается образования антител [140, 229—231]. Таким образом, синтез антител, очевидно, не является обязательным для индукции всех форм толерантности.
20.3.1.11. Индукция толерантности in vitro
Целый ряд исследователей сообщили об индукции ареактивности при культивировании лимфоидных клеток в присутствии толерогена. Ареактивность может быть продемонстрирована либо при последующих попытках проимму-низировать клеточную популяцию in vitro, либо путем переноса культивируемых клеток облученным реципиентам, которым затем вводят иммуноген. Есть основания полагать, что условия, необходимые для индукции толерантности in vivo и in vitro, зачастую различаются. Следовательно, вполне возможно, что в этих двух случаях действуют разные механизмы. Индукция толерантности in vitro наиболее часто достигается тимус-независимыми антигенами, вызывающими преимущественно IgM-ответ.
Следует отметить, что индукция толерантности in vitro обычно происходит быстрее, чем in vivo. Так, при культивировании клеток в присутствии антигена в соответствующих условиях толерантность индуцируется в течение нескольких часов, тогда как у интактных животных это занимает несколько дней [155, 167, 235, 236, 250—255].
In vitro индукция В-клеточной толерантности может быть блокирована антисывороткой к иммуноглобулинам или к легким цепям [239, 256, 257], а также обработкой клеток протеолитическими ферментами до или вскоре после воздействия толерогена [239, 258]. Как правило, с увеличением плотности эпитопов гаптен-несущих конъюгатов повышается и их способность индуцировать В-клеточную толерантность in vitro [257]. Конъюгаты с очень высокой плотностью эпитопов могут оказаться облигатными толерогенами. Напротив, конъюгаты с низкой плотностью эпитопов являются иммуногенами и скорее всего не способны индуцировать толерантность. Конъюгаты с промежуточной плотностью эпитопов ведут себя как иммуногены при низких концентрациях, но индуцируют толерантность при высоких концентрациях. Аналогичные данные получили Говард и др. [241], исследовавшие индукцию толерантности in vivo. Увеличением плотности эпитопов может объясняться, по крайней мере отчасти, высокая толерогенность комплекса антиген — антитело in vitro [145, 151]. Перекрестное связывание поверхностных рецепторов для антигенов и Fc-pe-цепторов также может повышать эффективность комплексов антиген — антитело при индукции толерантности. О способности комплексов антиген — антитело индуцировать толерантность in vitro свидетельствуют следующие данные. При добавлении небольших количеств специфических антител к культуре, содержащей антиген и мышиные клетки селезенки, иммунизирующая концентрация полимеризованного флагеллина превращалась в толерогенную, и фрагмент А флагеллина, обычно не способный индуцировать ареактивность in vitro, становился мощным толерогеном. Однако этот эффект наблюдался только в узком интервале соотношений антиген — антитело, и никаких подтверждений томут что in vivo толерантность индуцируется таким же образом, не имеется.
