Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Современные проблемы поиска хелатирующих средств охватывают все вопросы, обсуждавшиеся в разд. 11.9, а также современные методы детоксикации и обеззараживания тканей, поврежденных химически токсичными или радиоактивными металлами, попытки предупреждения хелатообразования как причины кариеса зубов, а также предотвращение потерь кальция из костной ткани в пожилом возрасте, которые являются причиной преждевременного старения. Глава 12 СТЕРИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Биологическое действие химического соединения в большой степени зависит от формы и размера его молекул. Для проявления некоторых типов биологической активности необходимым требованием является планарность молекулы, для других — объемность, трехмерность структуры. Например, бензольное кольцо (12.1)—плоское, и все шесть связей, направленные от кольца к атомам и группам, также лежат в этой плоскости. Плоское строение имеют и все другие сопряженные системы (т. е. системы, у которых каждая вторая связь двойная).
В отличие от них молекулы алифатических и алицикличе-ских соединений непланарны. Такова, например, молекула цик-логексана (12.2), отличающаяся от бензола наличием шести дополнительных атомов водорода; только четыре из шести атомов углерода лежат в одной плоскости, а все связи направлены к ней под разными углами. Атропин (7.16)—лекарственное вещество с неплоским кольцом, тогда как акридин (10.8) —типичный пример лекарственного вещества с планарной молекулой. И плоские, и трехмерные структуры часто встречаются в лекарственных веществах, иногда даже входят в одну молекулу, как, например, в акрихине (10.30) и никотине (7.26).
Бензол (12.1) ,
12.0. Некоторые основные принципы
Зависимость биологической активности от площади планарной части молекулы в ряду химиотерапевтических лекарственных средств была впервые показана для производных амино-акридина, в молекулах которых площадь, необходимая для проявления противобактериальных свойств, равна 0,38 нм2 [Albert,
197" Rubbo1 Burvill1 1949], что обусловливает взаимодействие такой молекулы с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК (разд. 10.3.2). Если бензольное или пиридиновое кольцо молекулы взаимодействует с плоским участком, окружающим рецептор, то дополнительный выигрыш в энергии адгезии, обусловленный ван-дер-ваальсовыми связями, составляет 2—Зккал/моль (8—12 кДж/моль).
При замене ароматического цикла в молекуле лекарственного вещества на более гидрированный необходимо учитывать геометрическую форму нового цикла. Молекула циклопентана вследствие тесного расположения заместителей (даже если это атомы водорода), почти плоская, так же как и пятичленный цикл рибозы. Циклопентеновый цикл тоже имеет плоскую структуру, тогда как молекулы циклогексена и циклобутана и особенно циклогексана (12.2) деформированы. Даже если бы циклобутановое кольцо имело плоскую структуру, энергия его ван-дер-ваальсова взаимодействия составила бы всего 2/3 от таковой бензольного кольца. К снижению энергии ван-дер-ваальсова взаимодействия приводит и то, что каждый заместитель, непосредственно связанный с небензоидным циклом, выведен из его плоскости.
Замена фенильной группы в молекуле лекарственного вещества другими циклами позволяет установить, насколько необходима плоская структура для биологической активности данного соединения. Так, при замене бензольного кольца в молекуле фенамина и других лекарственных веществ, производных фенетиламина или фенилэтаноламина, циклобутановым, цикло-пентановым, циклогексеновым и циклогексановым кольцами, всегда наблюдается ослабление фармакодинамического действия [Burger et al., 1961, 1963].
В органическом синтезе хорошо известно влияние стериче-ских затруднений на протекание химических реакций (разд. 2.5 и 2.5.1). Например, реакция этерификации триметилуксусной кислоты (12.3) протекает в более жестких условиях, чем уксусной кислоты.
Стерические препятствия, возникающие между двумя группами, находящимися по одну сторону двойной связи, могут приводить к нарушению планарности этой связи и изменению физических и химических свойств молекулы. В разд. 13.1 описано, каким образом можно создать стерические препятствия ферментативному гидролизу в молекулах полусинтетических пени-циллинов. Точно так же при синтезе лидокаина (7.13) учитывали, что две орто-метильные группы в его молекуле будут затруднять гидролиз амидной связи, поэтому его действие будет длительнее по сравнению с другими местными анестетиками.
В некоторых случаях стерические затруднения оказываются необходимыми для проявления фармакологического эффекта. Примером такого соединения может служить гипотензивный препарат орнид (12.4). Биологическая активность сохраняется
197" при замене в его молекуле атома брома на хлор, йод, метальную или нитрогруппу, но исчезает при замене атома брома на атом водорода. Следовательно, роль орто-заместителя заключается в выведении группировки, обладающей основным характером, из плоскости бензольного кольца [Biura, Сорр, Green, 1959]. Стерическое взаимодействие двух этильных групп обусловливает эстрогенные свойства стильбэстрола (разд. 12.2).
