Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
«Кооперативный эффект». Явление возрастания химической активности вследствие хелатообразования подтверждается на примере гемоглобина, способного связывать кислород, и гемсодержащих ферментов, являющихся сильными окислителями. Неорганические соли железа обладают некоторой ката-лазной и пероксидазной активностью, возрастающей во много раз при включении железа в порфириновое ядро, связанное со специфичным белком. Аналогично ионы меди катализируют окисление аскорбиновой кислоты на воздухе, но этот эффект многократно увеличивается при включении меди в аскорбин-оксидазу (см. табл. 10.4).
Подобный «кооперативный эффект» может иметь место и в отсутствие белков. Нередко при добавлении комплексообразую-щего соединения с целью дезактивации металла наблюдается обратное явление: образующийся комплекс оказывается более активным катализатором. Токсическим действием обычно обладают металлы, способные изменять валентность, особенно, медь и железо. «Кооперативный эффект» чаще всего проявляется в тех случаях, когда прибавляется недостаточное количество комплексообразующего агента, т. е. образуется ненасыщенный комплекс. Приведем несколько таких примеров.
Комплекс орто-фенантролина (11.18) с ионом одновалентной меди в соотношении 2 : 1 в присутствии перекиси водорода способен мгновенно расщеплять двойную спираль ДНК. Эта реакция происходит за счет рециклизации с ионами меди, имеющими две свободные валентности. Это подтверждается отсутствием расщепления под действием 2,9-диметил-орто-фе-нантролина, который вследствие стереохимических ограничений способен соединяться только с одновалентной медью [Pope et al., 1982]. Потемнение дигидроксифенилаланина в результате окисления в присутствии сульфата двухвалентной меди значительно ускоряется при добавлении орто-фенантролина [Isaka, 1957]. Аутоокисление глутатиона в экстракте ткани хрусталика глаза (катализируемое следами железа, содержащегося в экстракте) ускоряется в присутствии ЭДТА [Pirie, Van Heyninger, 1954]. Как орто-фенантролин, так и бипиридил в 100 раз повышают скорость разложения перекиси водорода, катализируемой железом: эти соединения можно рассматривать как модели гемопротеиновых ферментов.
167" Гидролиз диизопропилфторфосфата, катализируемый медью,-; резко ускоряется аминокислотами, этилендиамином, орто-феі нантролином и бипиридилом. Наиболее удачным считают соот-| ношение компонентов, при котором образуется комплекс 1: t! [Wagner-Jauregg et al., 1955]. ЭДТА не влияет на реакции^ гидролиза, так как это соединение не проявляет «кооператив«-ного эффекта» с медью и может предотвращать действие окси-на, как такового [Byrde, Woodcock, 1957].
Механизм действия многих избирательно токсичных агентов основан на «кооперативном эффекте» (разд. 11.7). Обычно хелатные соединения металлов обладают большей избирательностью, чем их неорганические соли.
Эффект распределения. Известно, что клеточные мембраны точно регулируют поглощение катионов тяжелых металлов, поскольку даже жизненно важные катионы, необходимые в следовых количествах, в избытке оказываются токсичными. Так, железо токсичнее, чем обычно полагают; пероральное введение больших доз сульфата двухвалентного железа может привести к некрозу печени человека, наступающему через 48 ч [Luongo, Bjornson, 1954]. Токсическое действие вируса энцефаломиелита, содержащего много железа, объясняют переносом этого металла вирусами через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), который в норме для него непроницаем [Racker, Krims-ky, 1947]. Однако комплексы, не имеющие заряда, жирорастворимы и поэтому способны проникать через клеточные мембраны, которые не могут регулировать их проникновение. Как показано на рис. 11.2, комплексы двухвалентных металлов с щавелевой кислотой, их комплексы с глицином в соотношении 2: 1 и им подобные не имеют заряда, а поэтому легко проникают в клетки.
(Комплексы полидентатных соединений типа ЭДТА (11.27) часто содержат избыток гидрофильных групп, способных соединяться с металлом, и поэтому не могут проникать через обычные клеточные мембраны.) За счет образования таких жирорастворимых комплексов хелатирующий агент способен осуществлять транспорт металла в клетку в количествах, превышающих обычные. Некоторые хелатные соединения металлов оказывают действие, находясь вне микроорганизма, чей характерный отрицательный заряд вызывает притяжение и накопление таких положительно заряженных комплексов, как а) хелатные комплексы с агентами типа глицина, обладающие положительным зарядом при неполном насыщении (например, комплексы с двухвалентными металлами 1:1), и б) хелатные комплексы с агентами типа этилендиамина, положительно заряженные при любой степени насыщения (см. рис. 11.2).
Существуют предположения о том, что хелатообразование подавляет токсическое действие лекарственных препаратов на организм, «маскируя» токсикогенные группы за счет связывания их с металлом [Gosalver et al., 1978; Perrin, 1970].
168" 11.6. Уменьшение токсического действия металла в результате хелатообразования, антидоты
Некоторые хелатирующие агенты широко используются в клинике в качестве антидотов при профессиональных и бытовых отравлениях металлами, хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировками лекарственных препаратов, а также для ускорения выведения из организма радиоактивных элементов. Для этих целей хелатирующие вещества начали применять только с 1945 г. Такие антидоты циркулируют в крови, не вызывая уменьшения концентрации жизненно важных тяжелых металлов. При этом необходимо строго контролировать их дозу. Для того чтобы антидот смог проникать в клетки в небольших количествах и быстро выводиться из организма, его молекулы должны содержать полярные (желательно легко ионизирующиеся) группы, например ОН, СО2Н, SH, NH2. Эти группы должны присутствовать в избытке, чтобы по меньшей мере одна из них оставалась свободной после насыщения антидота металлом. Кроме того, антидот обычно создают такой, чтобы его хелатные комплексы не могли проникать в клетки из кровотока и легко выводились почками.
