Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Насколько известно, константы устойчивости большинства перечисленных веществ близки по величине к константам устойчивости комплексов аминокислот (табл. 11.1). Только у порфи-ринов константы имеют более высокие значения; порфирины настолько прочно удерживают железо, что не удалось обнаружить никаких признаков обмена с его радиоактивным изотопом [Hahn et al., 1940].
Из вышесказанного ясно, что опыты с микроэлементами нельзя проводить в присутствии фосфатного или цитратного буфера. Для pH в пределах 7,0—8,2 удобным буфером, не образующим хелатных связей, служит N-этилморфин (температура кипения 138—139 0C). Подробнее о других буферах см. Perrin, Dempsey (1974).
Хелатообразующие соединения, избирательно действующие на организмы разных классов. Исследования в области сравнительной биохимии постоянно выявляют новые видовые различия в связывании и использовании металлов (разд. 4.2 и 11.0).
Аэробным бактериальным клеткам необходимо пополнять запас железа из окружающей их среды, где оно содержится, в основном в виде почти нерастворимого оксида железа (III) (количество растворяющегося вещества составляет Ю-39 М). Однако существуют соединения, способные растворять и переносить железо, а также превращать его в биологически доступную' форму. Эти так называемые сидерохромы содержатся в бактериях, дрожжах и грибах. Из них наиболее распространены феноляты, например энтерохелин (энтеробактин) (11.7) и гидрок-саматы, например дефероксамин В (11.9). Сидерохромы обоих типов представляют собой слабые кислоты (рКа около 9) и способны очень прочно связывать железо (III) (IogK 45).
Наиболее важный сидерохром типа енолятов — энтерохелин, циклический триэфир Ы-(2,3-дигидроксибензоил)-Е-серина. Это соединение выделено из бактерий Е. coli [O'Brien, Gibson, 1970]. Gibson и Nielands (1974) установили механизм действия энтерохелина, использовав серию мутантов, каждый из которых был лишен способности осуществлять одну из биохимических стадий. Рентгеноструктурный анализ показал, что в молекуле энтерохелина каждый катион железа (III) связан с шестью атомами кислорода, предоставляемыми тремя фрагментами кате-холдианионов (11.8), что и придает комплексу пурпурную окраску [Anderson et al., 1976]. Бактерии выделяют энтерохе-
10*
147 лин, который образует комплекс с железом из окружанэщей среды; затем этот комплекс поглощается бактериями идидро-лизуется специальными ферментами с образованием железа [O'Brien, Сох, Gibson, 1971J.
С-YrG O^H2H ^0
CH5
O=C
Vh u М
Д H2 /
со 0 \ С о
Энтерохелин (11.7)
Фрагмент соединения (11.7).энтерохелин, образующий номпленс с железом (11.8)
H2N(CiH2)^-N—C(CH2)2-СО—NH(CH2)5-N—C(CH2)2-CO-NH(CH2)5—N-С—Me
НО О
>4^0 H
U4A
о
о.
он
I
CO-NH
НО о но о
Деферонсамик (11.9)
R
I
O=C I
НО—N
(CH2)4
CO-NH-CH
CO-Ov /
C-CH2 / \
Me H
' R-алнильная цепочна(C^q) Микобактин T (11.10)
Дефероксамины, подобные соединению (11.9), представляют собой гексапептиды, выделяемые из Streptomyces. Рентгено-структурный анализ показал, что шесть атомов кислорода, принадлежащие трем группам гидроксамовой кислоты, образуют тетраэдрическую структуру, связывающую ион железа (III). Для этого соединения IogK, равный 31, значительно выше, чем для ЭДТА (11.27) (IogK 24), но ниже, чем log К энтерохелина [Schwarzenbach, Schwarzenbach, 1963]. 148 Сидерохром микобактин T (11.10) встречается у возбудителей туберкулеза человека. Восемь других микобактинов были получены из других разновидностей рода Mycobacteria. Эти соединения имеют только две гидроксаматных группы, однако наличие фенольной группы, участвующей в трехцентровом связывании иона железа, делает комплекс микобактинов с железом таким же прочным, как и комплексы с другими сидерохро-мами [Snow, 1970]. Это единственные природные соединения железа, имеющие хорошую липофильность.
Значительные различия в использовании железа бактериями и млекопитающими открывают большие возможности для химиотерапии. О применении сидерохромов в качестве антидотов при отравлениях железом см. разд. 11.6.
Многие грибы, например Aspergillus aerogenes, выделяют энтерохелин, тогда как другие (в том числе Aspergillus niger и Penicillium reticulosum) удерживают железо с помощью ферри-хрома, циклического гексапептида, в молекуле которого ион железа прочно связан тремя гидроксаматными группами. Грибы содержат множество хелатирующих пиронов, таких, как койевая кислота (З-окси-'у-пирон) (11.11), суммарное значение логарифма константы устойчивости (?3) которой для железа (III) равно 25. Биологическая роль этих соединений неизвестна, так же как и роль полигидроксиантрахинонов, содержащихся в грибах. Все дрожжи выделяют производное гидроксамовой кислоты—родоторуловую кислоту (11.12) для доставки железа в клетки.
Микробный метаболизм железа см. обзор Nielands (1974),
О
X
CH2OH
Койевая кислота
(ii.li) H
он
ог
MeC-N.
О
H
Родоторуловая кислота (11.12)
Мугинеивая кислота
Тироксин
(11.13)
