Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
15 д Рис. 9.2. Регуляция син-
'__________________I теза катехоламинов.
Г t !
ТмрОЗИН?^^УдОФА-дг^ До^мин Дофамин- Норадреналин
гидроксилаза денарбонсилаза .і-гидроксилаза
роль в саморегуляции метаболических процессов в клетке [Mo-nod, Changeux, Jacob, 1963]. Показано, что присутствие природных пуринов в живой клетке может ингибировать их синтез до тех пор, пока их концентрация не упадет ниже нормального уровня. Подобный контроль с обратной связью был продемонстрирован также на примере синтетических и природных пири-мидинов [Bresnick, Hitchings, 1961]. Схема регуляции синтеза катехоламинов по механизму обратной связи приведена на рис. 9.2. Подробнее об аллостерической регуляции см. Cohen (1980).
9.0.6. Ферменты и лекарственные вещества
Ценность многих лекарственных веществ избирательного действия заключается в их способности ингибировать определенный фермент. Однако в каждом конкретном случае необходимо убедиться в том, что: а) фермент в контактной клетке ингибируется также эффективно, как и в изолированном состоянии in vitro; б) концентрации агента, необходимые для ингиби-рования фермента, не превышают обычно используемые для фармакологического действия на клетку [Hunter, Lowry, 1956].
Основываясь на этих стандартных требованиях, удалось показать, что в основе биологического действия органических фосфатов, а также уретанов, лежит их способность ингибировать АХЭ, а действие оксимов, являющихся антидотами, заключается в том, что они снимают такое ингибирование (разд. 13.3). Большинство широко используемых и представляющих поэтому наибольший интерес агентов, способных подавлять действие ферментов, обнаруживают близкое сходство с субстратом или коферментом как по структуре, так и по характеру распределения электронов в молекуле. Такие вещества называются антиметаболитами.
О ферментах см. Williams (1969); Dixon и Webb (1979); Boyer (1970—1983). В разделе 4.2 обсуждаются изоферменты и изофункциональные ферменты. Классификацию ферментов см. в International Union of Biochemistry (1978).
9.1. Антиметаболиты: определение, происхождение и механизм действия
Биологические эффекты метаболитов (субстратов или коферментов), находящихся в незначительных количествах в клетке или ткани, могут быть подавлены действием их аналогов, называемых антиметаболитами. В молекуле каждого из
16 таких аналогов имеется участок, подобный участку метаболита, обеспечивающему взаимодействие аналога с ферментным белком. Для того чтобы аналог был эффективным, он должен иметь сходство с метаболитом не только в размерах, но и в распределении электронов, так как активные центры ферментов, как правило, высокополярны. Антагонизм между аналогом и метаболитом обусловлен тем, что антиметаболит занимает и блокирует активные участки фермента, обычно используемые метаболитом (разд. 9.2).
Хотя метаболит может быть превращен в аналог изменением химической структуры молекулы, это изменение не должно быть значительным, иначе метаболит потеряет биологическое действие, но не приобретет антагонистического. Так разнообразные модификации структуры тиамина путем присоединения дополнительной или отщепления имеющейся метильной группы снижают его активность как витамина, но не делают его антагонистом (глава 2). В целом, потеря или приобретение метильной группы молекулой метаболита — слишком большое изменение, чтобы он стал антагонистом, по крайней мере в случае небольших молекул, в которых измененный участок обычно находится внутри или очень близко к активному участку фермента. Целесообразнее сохранять стерические свойства метаболита (чтобы обеспечить связь с ферментом), но варьировать его электронные свойства (чтобы сделать новое вещество не подходящим для фермента в качестве субстрата).
Некоторые антагонисты имеют такую простую химическую природу, что их способность выступать в роли аналогов метаболитов часто остается незамеченной. Например, одни неорганические катионы конкурируют с другими (разд. 9.2 и 11.0). Даже ион водорода (по утверждению Митчелла1 один из наиболее важных метаболитов) участвует в конкуренции с органическими и неорганическими катионами (разд. 10.3.1) [Mitchell, 1979]. Этиловый спирт, входящий в состав алкогольных напитков, действует частично за счет конкуренции с водой (по крайней мере при распределении). Он может также снимать токсическое действие метилового спирта, вытесняя его с окисляющего фермента [Roe, 1955].
Известен ряд примеров конкуренции между простыми анионами. Так, перхлорат- и тиоцианат-анионы ингибируют накопление йодид-иона в щитовидной железе без сколько-нибудь заметного нарушения окислительного включения йодид-иона в тироксин [Stanbury, Wyngaarden, 1952]. Таким же образом способность бактерий Nitrobacter окислять нитриты в нитраты ин-гибируется цианат- или перхлорат-анионами: эффект последних легко снимается простой отмывкой [Lees, Simpson, 1957].
1 В соответствии с хемиосмотической концепцией Митчелла градиент протонов является единственной причиной перемещения электронов при синтезе АТФ.
