Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
10.3.6. Фармакодинамические средства
AX (7.4), важнейший медиатор, передающий нервный импульс, представляет собой алифатический четвертичный амин и поэтому он полностью ионизирован при любых условиях. Активная форма никотина (7.26), имитирующая действие AX на некоторых участках, является катионом, так как его йодмети-лат (кватернизированный атом азота пирролидинового цикла) не менее активен [Barlow, Hamilton, 1962]. Катион ареколина (12.80) также обладает сильными АХ-подобными свойствами (разд. 12.6). В экспериментах на подвздошной кишке морских свинок (pH 6,0—9,36) активность нейтральных молекул ареколина составляла 2% активности катионов [Burgen, 1965].
Подавляющее большинство алкалоидов, местных анестетиков, барбитуратов и нейролептиков имеет величины рКа в пределах от 6 до 8, поэтому при физиологических значениях pH ионы и нейтральные молекулы находятся в равновесии. Эти вещества будут рассмотрены в разд. 10.4 и 10.5. Из всех алкалоидов выделяются высокой степенью ионизации атропин (7.16) (рКа Ю) и тубокурарин (2.6). Тубокурарин — четвертичный амин и поэтому полностью ионизирован при всех значениях pH. В медицине применяют и другие четвертичные амины: карбахол (2.11), неостигмин (7.34), соли декаметония <7.28) и суксаметония (7.29) и галламин (7.31).
119 Антигистаминные препараты и антидепрессанты обычно имеют величину рKa около 9. Ионизация норадреналина и его N-алкильных гомологов рассматривается в разд. 12.4.
Хотя многие химиотерапевтические лекарственные средства действуют в виде анионов, среди фармакодинамических средств таких немного. Однако бутадион (10.37,а), применяемый при лечении подагры (он резко снижает количество мочевой кислоты в крови), действует в форме аниона. Величина рКа бута-диона составляет 4,4, а pH мочи — 4,8 или выше, поэтому концентрация аниона в мочевом тракте и в моче ниже оптимальной. Этот недостаток был устранен в препарате сульфинпира-зоне (10.37,6), имеющем более низкое значение рКа (2,8), что обусловливает повышение концентрации аниона в моче и, следовательно, более высокий терапевтический индекс [Burns et al., 1960] (изменение рКа обусловлено образованием водородных связей). Эти лекарственные вещества блокируют всасывание мочевой кислоты в цилиндрических клетках почечного эпителия.
10.4. Вещества, менее активные в ионизированном состоянии
Неионизированные вещества могут обладать очень сильным физиологическим действием. Это относится, например, к таким соединениям, как эфир, хлороформ, и к мощным лакриматорам— бромацетону и ос-хлорацетофенону. В 1921 г. Vermast обнаружил, что многие слабые кислоты наиболее полно проявляют биологическую активность при тех значениях pH, при которых они наименее ионизированы. В этом можно убедиться на примере ингибирования деления клеток яиц иглокожих салициловой кислотой [Н. Smith, 1925]. Из рис. 10.9 можно видеть, что эта кислота наиболее активна при pH 5. В этом случае количество недиссоциированной салициловой кислоты (рКа 3,0) составляет 0,99%, что значительно больше, чем при любом более высоком pH (разд. 17.0). Самое простое объяснение заключается в том, что нейтральные молекулы, а не анионы, салициловой кислоты ингибируют деление клеток. Можно ожидать, что при более низких значениях pH салициловая кислота будет более сильным ингибитором, так как в этих услови-
а) Бутадион, R=-(CH2)3-Me
б) Сульфинпиразон, R=—(CH2)2—SO-CsH5
(10.37)
120 6 7 PH
Рис. 10.9. Влияние pH иа суммарную концентрацию 1 иоиов и иеионизированиых молекул салициловой кислоты, необходимой для роста Echinarachnius parva [Smith, 1925].
ях отношение концентрации неионизирован-ных молекул к концентрации ионов повышается. Однако при попытках снизить pH воз- * никает ряд трудностей: во-первых, организм | может проявлять чувствительность К измене- I нию pH, во-вторых, снижение pH может при- о вести к изменению ионизации рецептора и со- 2. ответственно изменению сродства к этому I агенту (разд. 10.6). I
Все представители ряда 30 барбитуратов g> проникают в яйца и личинки морского ежа Arbacia только в форме неионизированных молекул [Clowes, Keltch, Krahl, 1940]. Более того, оказалось, что ингибирование деления клеток и дыхания обусловлено именно ими. Известно также, что неионизированный теофиллин (в отличие от аниона) стимулирует деятельность сердца черепахи [Hard-man, 1962]. -I
В настоящее время вызывает беспокойство тот факт, что производные азотистой кислоты, попадающие в организм человека с табачным дымом и консервированным мясом, возможно, реагируют в желудке с вторичными аминами, образуя нитрозо-амины, обладающие канцерогенными свойствами (см. разд. 13.5 о канцерогенезе). В связи с этим следует отметить, что с азотистой кислотой быстрее реагируют неионизированные вторичные амины. Поэтому амины, слабо ионизированные при pH 2, должны быть наиболее чувствительны к действию азотистой кислоты [Sander, Schweinsberg, Menz, 1968]. По-видимому, такие малоосновные амины редко встречаются в содержимом желудка.
Изучая действие слабых кислот на биологические объекты, нетрудно заметить, что количество вещества, необходимое для достижения эффекта, остается постоянным независимо от pH среды при условии, что pH по меньшей мере на одну единицу ниже, чем рКа, что обеспечивает отсутствие ионизации токсичного агента. Этот вывод подтверждается графиками (рис. 10.10), наглядно свидетельствующими о влиянии pH на концентрацию фенола и уксусной кислоты, необходимой для прекращения роста различных плесневых грибов. В изученных пределах pH (от 2 до 6) количество фенола остается постоянным, а количество уксусной кислоты уменьшается при снижении pH. Это объясняется тем, что рКа фенола 9,9 и, следовательно, в указанных пределах pH он не ионизирован, тогда как рКа уксус-
