Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
2-Метнл-4-ннтр0из0хин0лнний 1 -Метилхнноксалиний
3-Метнлхнназолнний
16 15 9,9 10,4 6,7 5,0 8,6 <7
(катионы соответствующих третичных аминов не образуют псевдооснований). Азот не может иметь более четырех ковалентних связей и, следовательно, в соединении (10.3) он обладает максимальной валентностью; кроме того, метильная группа не так подвижна, как ион водорода, поэтому неионизированной молекулы, соответствующей иону (10.3), не существует. Таким образом, можно было бы предположить, что это соединение оста^ ется ионизированным при любом pH. Однако этот ион медленна реагирует с ионом гидроксила (реакция обратима), в результате чего образуется ковалентная связь и возникает неионизиро-ванная молекула (10.4) [Magrath, Phillips, 1949]. Этот вторичный спирт представляет собой псевдооснование соединения (10.3). Псевдооснования обладают гораздо большей растворимостью в липидах, чем соответствующие катионы, из которых они образованы, возможно, эти ионы проникают в клетки именно в форме псевдооснований. Трипаноцидное действие четвертичных гетероциклических соединений (разд. 10.3.5) можно объяснить только с учетом равновесия, такого как, например, (10.3) (10.4), и соответствующего времени полупревращения (to,5).
Тенденция к образованию псевдооснований возрастает с усложнением гетероциклического ядра. Так, если для катиона 1-метилпиридиния образование псевдооснований совершенно не характерно, а ионы 1-метилхинолиния и 2-метилизохинолиния превращаются в псевдооснования только при очень высоких значениях pH, то при дальнейшем аннелировании (например, как в 10-метилакридинии) реакция протекает значительно легче. Такое же действие оказывает и введение в цикл электроно-акцепторного заместителя (такого, как группа NO2) или второ-IO атома азота с двойной связью, как в катионах хиноксалиния и хиназолиния. Некоторые примеры приведены в табл. 10.5, где PKroh обозначает то значение pH, при котором концентрации псевдооснования и четвертичного катиона равны. Формально величина pKroh аналогична величине рКа, с той лишь разницей,
88 что равновесие в этом случае устанавливается значительно медленнее.
Формулой (10.5) изображена структура катиона парафукси-на, типичного трифенилметанового красителя, медленно реагирующего с гидроксил-ионами с образованием псевдооснования (10.6). Псевдооснования обоих типов (10.4) и (10.6) быстро реагируют со спиртами, образуя бесцветные эфиры. Поэтому при количественном определении красителя (колориметрическим методом), поглощаемого биологическими объектами, следует избегать экстракции спиртом.
Цвиттерионы обычно довольно инертны с точки зрения фармаколога. Так, например, гистидин, представляющий собой цвиттерион, не обладает теми важными физиологическими свойствами, которые характерны для родственного ему катионного соединения гистамина. При окислении винильной группы хинина в молекуле появляются карбоксильная группа, придающая свойства цвиттериона, при этом соединение теряет противомалярийную активность. При этерификации этой кислоты (ките-нин) соединение теряет цвиттерионную природу, становится положительно заряженным и вновь приобретает противомалярийную активность [Goodson, Henry, MacFie, 1930]. Аналогичные примеры встречаются и в серии производных акридина (разд. 10.3.1).
10.3. Вещества, обладающие большей биологической активностью в ионизированном состоянии
Только во второй четверти нашего столетия было обнаружено, что многие органические катионы обладают антибактериальной активностью. Ранее было известно, что алифатические амины, существующие при pH 7 главным образом в виде катионов, проявляют бактерицидное действие в отличие от ароматических аминов, которые существуют при pH 7 в основном в виде неио-низированных молекул и этого действия не проявляют. Однако тогда не связывали антисептическое действие с наличием органических катионов; предполагалось, что антибактериальная активность зависит от «наличия гидроксильных ионов, высвобождаемых при ионизации гидроксидов алкиламмония, образующихся при взаимодействии аминов с водой» [Morgan, Cooper, 1912]. Иными словами, наличие бактерицидного действия объяснялось щелочностью антисептических растворов, при этом не учитывалось, что те же основания, находящиеся в форме солей или в нейтральном буферном растворе, также обладают бактерицидными свойствами. Существенный вклад в решение этой проблемы был внесен в 1924 г. Stearn и Stearn, высказавшими предположение о том, что антибактериальная активность три-фенилметановых красителей объясняется взаимодействием катиона красителя с определенными анионными группами бактерий с образованием слабо диссоциированных комплексов того
89 же типа, который обсуждался в разд. 10.2 (ср. уравнение VI). Хотя эти исследователи не знали степени диссоциации исследуемых красителей1, они предсказали, что соли многих сильных оснований могут обладать антибактериальным действием, так как они способны образовывать достаточное количество катионов при физиологических значениях pH. Они показали также, что при повышении pH среды антибактериальное действие усиливается за счет повышения степени ионизации (анионной) рецепторов бактерий. Однако это увеличение щелочности среды не следует доводить до такой степени, чтобы начиналось подавление ионизации самого антисептика.
