Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Стимуляторы ЦНС (психостимуляторы) используются в медицине реже, чем депрессанты. Они подразделяются следующим образом:
1. Психомоторные стимуляторы, вызывающие эйфорию, чувство физического и психического благополучия и активирующие психическую и физическую деятельность организма в результате мобилизации психических и физических резервов организма. Наступающее чувство переутомления снимается следующей дозой препарата и так далее. Небольшие ежедневные порции чая или кофе — это слабовыраженная форма зависимости от препаратов такого типа. Отказ от применения почти всегда вызывает отдаленные последствия, основным симптомом которых является сильная головная боль. Стимулирующее действие кофеина определяется, по-видимому, антагонистическим действием на рецепторы аденозина в головном мозге [Snyder et al., 1981]. Кофеин (7.52, а) —постоянный компонент лекарственных препаратов от головной боли. Эфедрин (12.12) —1
340" более сильный психомоторный стимулятор, однако злоупотребление им может привести к необходимости повышения доз из-за тахифилаксии. Он часто подавляет мочеиспускание. Более опасным психомоторным средством является фенамин (9.44), механизм действия которого заключается в вытеснении норадреналина и дофамина из депо. Действие фенамина можно снять блокированием синтеза этих медиаторов небольшой дозой а-метилтирозина [Sulser, Sanders-Bush, 1971]. По-видимому, оба эти нейромедиатора действуют как истинные лекарственные вещества в значительно более высоких концентрациях, чем существуют в организме в норме. Правовращающий стереоизомер фенамина (декстрамфетамин) в большей степени влияет на ЦНС, чем на периферическую нервную систему, и применяется при нарколепсии («приступы сонливости»). Использование фенамина для преодоления усталости и повышения работоспособности или достижения наркотического эффекта приводит ко многим физическим и умственным расстройствам. Нарушения режима сна, вызываемые психомоторными стимуляторами, даже кофеином, необходимы лишь в некоторых случаях (например, водителям в длительных рейсах). Теофиллин (7.52, б) почти такой же сильный стимулятор ЦНС, как и кофеин, и применяется в основном для расслабления гладких мышц бронхов при астме и затрудненном дыхании.
2. Антидепрессанты, применяемые при психозах, ингибиторы МАО, такие как трансамин (разд. 9.4), способствуют достижению необычно высоких концентраций норадреналина и 5-гидрокситриптамина в соответствующих участках головного мозга. Трициклические антидепрессанты, например имизин (12.114), по-видимому, осуществляют контроль за уровнем этих медиаторов, но другим путем (разд. 12.9). Карбонат лития, применяемый для уменьшения маниакальной компоненты маниакально-депрессивных психозов, возможно, помогает в обеих фазах. Электрошоковая терапия приводит, вероятно, к высвобождению дофамина в головном мозге [Green, Heale, Grahame-Smith, 1977].
3. Антидоты угнетения ЦНС, вызванного лекарственными препаратами. Эти вещества в настоящее время практически не применяются. Например, при отравлении барбитуратами проводят детоксикацию больных промыванием желудка и кишечника. Типичным представителем этого класса аналептиков (стимуляторов) , в больших дозах вызывающих судороги, является стрихнин, блокирующий ингибирующее действие глицина в спинном мозге [Curtis, Johnston, 1970; Eccles, 1957] и бикукуллин, блокирующий, подобно пикротоксину, ингибирующее действие ГАМК [Curtis et al., 1971].
4. Лекарственные препараты, снижающие АД за счет действия на ЦНС, такие как клофелин и метил-дофа (разд. 9.4.2), по-видимому, являются избирательными стимуляторами метаболизма катехоламинов в ЦНС.
341" Me
а) Кофеин (R=Me) Катион гемихолииа
б) Теофиллии (R=H)
(7.52) (7.53)
7.6.2. Лекарственные вещества, действующие на периферические нервные волокна
Этот класс лекарственных веществ не включает ни одного стимулятора; к нему относятся в основном местные анестетики, широко применяемые в зубоврачебной практике и при спинномозговой анестезии. Соединения этой группы действуют преимущественно на небольшие волокна, в результате чего эффект проявляется в большей степени в сенсорных нервах, чем в двигательных. Местные анестетики повышают порог возбудимости и таким образом блокируют распространение нервного импульса, не вызывая деполяризации нервного волокна.
Местноанестезирующие средства не обладают ни снотворным, ни общим обезболивающим действием и в принципе скорее возбуждают, чем угнетают, ЦНС. Их действие, насколько можно судить на основании констант ионизации, осуществляется внутри нервного волокна (т. е. не снаружи и не в аксоплазме). Модификация молекулы кокаина (разд. 7.3) позволила выявить рецептор, специфический для этаноламинов. Концепция Nach-mansohn (1959), объясняющая действие местных анестетиков конкуренцией их с АХ, не нашла поддержки. Считают, что эти вещества взаимодействуют с рецептором в натриевом канале и физически его блокируют [Narahashi, Frazier, 1971; Ritchie, 1975; Strichartz, 1976; Hille, 1977]. В 1956 г. Straub впервые отметил, что уменьшение проницаемости мембраны по отношению к ионам натрия должно блокировать генерирование потенциала действия. Так, имплантация микроэлектродов в изолированное волокно портняжной мышцы лягушки показало, что новокаин конкурирует с экзогенными ионами натрия, в результате чего подавляется ионная натриевая проводимость, возникающая в норме при стимуляции [Inoue, Frank, 1962].
