Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
п
Изомеризация
R О—
н
сн2соон
чоу
III а
Пилокарпин (1)
Перегонка jj с известью
СН3—[СН2]4—rj-jNCH.
V
-NCH3
R
C=
/
'h
IV
—СН,—-NCH,
\N^
Перегонка с известью
la
При этом выделены и идентифицированы пилоповая (II), гомолилопо-вая (III) кислоты, а также соответствующие изокислоты (Па, Ша) и
1,5-диметил-1-метил-5-амилимидазолы (IV, V) с аналогичными соединениями, полученными синтетическим путем. Окончательным подтверждением структуры явился полный синтез пилокарпина, осуществленный Н. А. Преображенским в 1933 г.
Исследованиями метиламинов гомопилоповой (VI) и гомоизопилоповой кислот, полученных окислением пилокарпина и изопилокарпина озоном, установлено, что различие в структуре I и 1а зависит от лактонной (пило-повой) части молекулы, так как продукты распада этих алкалоидов, не содержащие имидазольного цикла, являются изомерными; так, III легко превращается в Ша под влиянием щелочей (в присутствии этилата натрия или при нагревании выше 150°).
Синтезом соответствующих кислот и алкалоидов была определена геометрическая их изомерия, т. е. цис-транс-расположение замещающих групп в лактонном кольце:
где R = —QH&, R' = —СООН — пилоповая и изопилоповая кислоты —СН2СООН—гомопилоповая и гомоизопилоповая кислоты,
— СН2—С——NCH3 — пилокарпин и изопилокарпин.
Таким образом, для молекулы пилокарпина характерна совокупность как оптической, так и геометрической изомерии; наличие оптической изомерии предопределяется двумя асимметрическими углеродными атомами в лактонном кольце (Сг и Q), а геометрическая — из возможного различного (цис-, транс-) пространственного расположения замещающих групп в лактонном кольце.
Синтез пилокарпина состоит из получения гомопилоповой кислоты и из нее пилокарпина. Гомопилоповую кислоту получают из а-формил-а'-этил янтарного эфира (VII) восстановлением водородом в присутствии скелетного никеля; при лактонизации образовавшегося этилитамалевого эфира (VIII) образуется смесь изомерных эфиров этилпараконовой кислоты; из последней фракционированием и вымораживанием выделяют эфир лабильной этилпараконовой (пилоповой) кислоты (IX). Для получения гомопилоповой кислоты (III), т. е. при удлинении цепи на СН2-группу, хлорангидрид пилоповой кислоты (X) действием диазометана переводят в диазометилпилопилкетон (XI), который при обработке спиртом в присутствии окиси серебра превращается в этиловый эфир гомопилоповой кислоты (XII), омыляемый далее в гомопилоповую кислоту (III).
Цис ( + ) и (-)
Транс (+) и (—)
НС сн
СИНТЕЗ ПИЛОПОВОЙ и гомопилоповой кислоты
СгН5СНСНХООН —^COOR> C2HSCH-CHCOOR ,Н|
COOR
С2Н,СН-CHCOOR
COOR CHjOH
VIII
COOR
\
VII
Ламтомизация в ванууме
о
н
Ni~ Ренен
H-a-COOR
с,н
2 А5
Фракционирование и вымораживание
COOR
С2Н5
о=
\
СООН
с,н
SOClo
о/
2*'5
о=
СОС1 ch2n2 С2Н3|
— HGi
С2Н5
о=
С2НГэ
X
/
СОСН С2Н,
\->
о=
хох
Кетен
CH2COOR НгО с2Н, HCi
о=
о=
IX
COCHNg с>н-,он
2 AgiO
XI
—No
Перегруппировка
СН^СО
с2н5он
СНоСООН
хО
XII
о/
III
Для получения оптически деятельной (+)-гомопилоповой кислоты необходимой для синтеза (+)-пилокарпина, исходят из оптически деятель ной ( + )-пилоповой кислоты, получаемой расщеплением рацемической пило повой кислоты оптически деятельным основанием (бруцином).
Для синтеза 1,5-двузамещенного имидазольного цикла с гомопилопиль ным остатком при С& и метальной группой при Nx используют различные пути. Приводим схему синтеза пилокарпина, исходя из гомопилоповой кислоты, заимствованную у Н. А. Преображенского (Химия органичеекю лекарственных веществ, Госхимиздат, 1953) (см. на следующей стр.).
Путь А — основан на реакции взаимодействия а-оксикетонов \ш ос-оксиальдегидов (Вейденхаген, Герман, 1935) с аммиаком и формальдегидов в присутствии окислителя ацетата меди. При этом гомопилоповую кислот} (III) через диазокетон (XIV) превращают в ацетоксиметилгомопилоп ил кетон (XV), который при взаимодействии с аммиаком и формалином превращают е пилокарпидин (XVI). Последний метилированием переводят в пилокарпин (I).
Путь Б — основан на реакции а-аминокетонов с роданистым калием, ведущей к имидазольному соединению через промежуточное меркаптопро-изводное, из которого меркаптогруппу удаляют окислением. По этому методу, исходя из а-аминометилгомопилопилкетона (XVII), получают
2-меркаптопилокарпидин (XVIII), который далее переводят в пилокарпин, удаляя меркапто-группу и метилируя образующийся пилокарпидин (XVI) (Н. А. Преображенский с сотр.).
Путь В основан на методе прямого получения 1,5-двузамещенных ими дазолов, состоящем в конденсации а-аминокетонов с алкил- (или арил-) тиоизоцианатами (Н. А. Преображенский с сотр.). Использованием в это1 реакции исходных продуктов с закрепленным положением заместителей достигают получения исключительно 1,5-дв у замещенного имидазола бе. образования побочных продуктов; так, при метилировании пилокарпидина наряду с пилокарпином (I), всегда образуется его структурный 1,4-изомер
RC-
-N
N СН,
Пилокарпина гидрохлорид — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, т. пл. 200—203°, без запаха, легко растворим в воде и в спирте, мало — в эфире и хлороформе. Гигроскопичен. На воздухе разлагается (розовеет); [a]D = +90 до +120° (с = 2,5; вода). Из концентрированных водных растворов едкие щелочи выделяют маслянистые капли пилокарпина-основания, растворимые в избытке реактива с образованием соли пилокарповой кислоты; из разбавленных растворов пилокарпин не выделяется:
