Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
о
А/СН,
сеи-Г-илбарбитурат натрия (гексенал) (11) H3CN '- применяют
11
как наркотики с коротким действием. Онн в организме человека легко распадаются, что является причиной нх непродолжительного действия. Исключительным наркотическим действием обладают соединения, содержащие при С, серу вместо кислорода (тиобарбитураты). Действие этих веществ
цеп р о до- итгльно, так как в организме они быстро разрушаются; благодаря эгим свойствам их применяют для внутривенного наркоза.
Впервые такой наркотик был применен в 1903 г. Фишером и Мерингом, которые, испытав на одном животном, признали его ядовитым. В 1935 г. Таберн и Волвилер исследовали ряд гомологичных 5,5-дналкиттнобарбнту-ратов и обнаружили сильное гипнотическое действие. Синтез и фармакологическое изучение такого рода барбитуратов принадлежат в настоящее время к важным проблемам фармакологии. Клинически подтверждена ценность 5-этил-5 (1-метилбутил)-тиобарбнтуровой кислоты (тнопентал) (111). 5-аллил-5-(1-метил-5) А2-циклогексенил-тнобарбитуровой кислоты (кеми-тал) (IV) и др.
О О
II .. г, II СНаСН=СН*
/' *.н>
HN HN
СНС ,Н, |
S ^ЬСИв N“/ -
Н Н
О
111 IV
Продолжительность действия барбитуратов сокращает ал копирование у азота; это же наблюдается и в отношении тиобарбнтуратов, когда благодаря метилированию имидогруппы образуются вещества с ультракоротким действием.
Барбитураты обладают кислым характером; кислотность их, а также их производных обусловлена легкой енолнзацией трех (С/ОН/) групп. Эрлен-мейер с сотрудниками (1956) показали, что все четыре водорода барбитуро вой кислоты в тяжелой воде замещаются дейтерием. Прн задержке еноли-зации, благодаря замещению водородов в положении 1, 3 илн 5, наблюдается снижение кислотности. Барбитуровая кислота является довольно сильной кислотой, ее Рк 4,03; таким образом, она сильнее уксусной; 1-метилбар-бнтуровая кислота (Рк4,34), 1,3-днметилбарбитуровая кислота (Plt = 4,68) и 5-нзопропилбарбитуровая кислота (Рк — 4,94) обладают кислотностью, близкой барбитуровой кислоте. У Сь-двузамещенных производных кислотность значительно ослабляется; у 5,5- дву замещенных Рк 7,33—7,99; таким образом, они слабее угольной кислоты. 1.5-Диметил-5-циклогексе-нилбарбитуровая кислота, которая способна енолнзироваться только у связей 2—3 илн 4—5, еще слабее (Рк 8,37), а 1,3-диметил-5,5-диэтил барбитуровая кислота, неспособная к енолизации, не обладает кислотными свойствами.
Под влиянием щелочей 5,5-двузамещенные барбитуровые кислоты постепенно разрушаются; процесс этот протекает быстро при нагревании. С раскрытием цикла онн превращаются в производные малонуровой кислоты (V), затем прн декарбоксилировании в соответствующие замещенные ацеткарбамиды (VI) и наконец расщепляются далее:
О
II р /R.
/ \ НО°^ R. HSN сн
H!V I Rs I 'R. СП,- ' , R,
(/ ' N !0 X." \ 6 й 'Ъ
В организме человека барбитураты большей частью подвергаются метаболизму. При этом происходит окисление радикалов (за исключением
НООС. R, н0м
H,N I 4RS 1
С си
\ \ в 'N ° н ь О. IZ
V VI
этнльной группы) при С* с образованием кето-, оксн- и карбоксиалкнлбар-бнтуровых кислот. У тиоалкилзамещенных барбитуратов происходит отщепление этого радикала и во многих случаях гидролитическое раскрытие кольца у тиобарбитуратов; происходит окисление боковой цепн и раскрытие кольца с десульфнрованием (Равентос, 1954).
По структуре барбитураты близко стоят к дноксопиперндннам и диок-сотетрагидропиридинам, среди которых известны также успокаивающие и снотворные средства. Если, непример, у фенобарбитала NH-группу в положении 3 и СО-групиу в положении 4 заместить СН.,-группой, то такое соедниеине соответствует 2,6-дноксо-З-этнл-З-феннлпиперидину, известному под названием a-этил-а-фенилглутаримида (V). С типом этого вещества изомерны 2,4-диоксо-3,3-диалкилпиперидины, из которых 2,4-диоксо-З.З-диэтилпиперидни (седулон) (VI) и его 5-метил производные (нолюдар) (VII) применяют в качестве лекарственных средств Единственно только двойной связью отличается от седулоиа 2,4-Диоксо-3,3-диэтилтетрагидропиридин (перседон) (VIII):
О
II
HN^ ,
'?’Л
СЛ
о
схн.
СсН3
о
VI Ц—Н
VII R=CH,
о
Л
I I'
II
о
с,11. 1 Сан5
С-Н, csll„
О N' О
н
VIII
Найдено также, что глутаримиды, замещенные в Р-положенни, не обладают депрессивным действием, хотя и содержат типичные группы, характерные для барбитуратов. Так, р-метнл-р-этилглутаримид-бемегрид (IX) обладает снотворным действием барбитуратов, но стимулирует дыхание:
О
II
сГ
сн,
CsH*
К группе средств, обладающих противоэпилептнческим действием, принадлежат некоторые барбитураты, как фенобарбитал и другие, открытые еще в 1912 г. (Гауптман).
Терапин эпилепсии в последние 20 лет уделено большое внимание. Противосудорожное действие веществ испытывалось на животных, судороги у которых вызывались электрическим током или например тетразолом. Наряду с производными барбитуровой кислоты антнэпнлептическое действие обнаружено среди некоторых пиримидиновых производных, например у 5-этил-5-фенилгексагндропиримндин-4,6-диона (X), известного под названием гексамидина, введенного в медицинскую практику в 1952 г.
