Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Механизмы наркоманий, вызванных опиатами, находят, таким образом, истолкование, которое можно отнести к категории достаточно обоснованной гипотезы. Сложнее обстоит дело с рядом других наркотиков — кокаином, каннабиноидами, ЛСД, мец-калинами и др. В отношении некоторых из них рассматриваются гипотезы, аналогичные изложенной выше. В частности, катехоламины, особенно норадреналин, и серотонин, в определенных зонах мозга участвуют в процессах внутреннего подкрепления. Об этом свидетельствует наличие зон, расположенных по ходу катехоламинергических и серотонинергических путей, раздражение которых (в том числе при хирургических операциях на мозге людей) вызывает ощущения удовлетворения, удовольствия и т.п. Многие из упомянутых выше наркотинов известны как агенты, вмешивающиеся в катехоламинергическую и серотонинергиче-скую нейротрансмиссию. Поэтому, хотя и с меньшей степенью доказательности, чем в случае опиатных наркотиков, гипотеза о наркомании, как подмене факторов внутреннего подкрепления, правомочна и для многих неопиатных соединений. Следует также иметь в виду, что механизмы и химические факторы внутреннего подкрепления известны лишь частично.
В рамки изложенной гипотезы пытались заключить и данные о механизмах алкоголизма. Прослеживаются сложные связи между развитием алкоголизма, уровнями опиоидных пептидов, непептидных факторов, подобных опиатам, катехоламинов, серотонина и других гуморальных регуляторов. Сложность этих связей такова, что, не исключая роли факторов внутреннего подкрепления, целесообразно рассмотреть ряд данных о механизмах алкоголизма особо.
12.2. АЦЕТАЛЬДЕГИД, НЕПЕПТИДНЫЕ И ПЕПТИДНЫЕ ОПИОИДЫ И АЛКОГОЛИЗМ
Первые исследования биохимических механизмов алкоголизма привели к установлению трех важных фактов. Во-первых, эта-
* Болезненных состояний, возникающих после резкого прекращения систематического потребления наркотика.
417
нол является мембранотропным агентом и может в концентрациях, вызывающих опьянение, менять состояние рецепторов и многих энзимов, инкорпорированных в мембрану. Во-вторых, широко представленный в организме, особенно в печени, фермент — алкогольде гидроген аза, участвующая в метаболизме многих регуляторных соединений (гамма-оксимасляной кислоты, ряда стероидов, некоторых биоаминов и др.), вступает в контакт с поступающим извне этанолом и как бы отвлекается от ряда нормальных функций, что, в свою очередь, ведет к отклонениям в синтезе ряда регуляторов. В-третьих, наконец, алкогольдегидрогеназа быстро превращает часть поступающего этанола в ацетальдегид; последний может быть источником образования ряда биоактивных факторов и, кроме того, его прямое действие на мозг вызывает неприятные ощущения — синдром похмелья; далее ацетальдегид постепенно окисляется митохондриальной ацетальдегиддегидрогеназой и образующийся ацетат может служить для синтеза жирных кислот и т.п.
Ощущения, вызываемые ацетальдегидом, явились отправной точкой для создания ряда противоалкогольных средств, подавляющих ацетальдегиддегидрогеназу, повышающих тем самым уровень, ацетальдегида и ускоряющих, в результате, развитие тяжелого состояния после приема даже небольших доз алкоголя. В практику вошел, в частности, такой ингибитор этого фермента, как тетурам, систематическое введение которого приносит определенную пользу в лечении алкоголизма. Особенно перспективными оказались воздействия, позволяющие на длительное время изменять активность двух указанных главных ферментов метаболизма этанола. В экспериментах на крысах-алко-голиках эффективной оказалась индукция аутоантител, связывающих эти ферменты.
Далее было установлено, что ацетальдегид, взаимодействуя с дофамином, может образовать в организме так называемый саль-солинол:
а взаимодействуя с серотонином, — метил-тетрагидро-(3-карбо-лии:
сн
'3
418
I
сн3
Эти соединения имеют некоторое структурное сходство с морфином.
Алетальдегид способен также тормозить один из этапов катаболизма дофамина — его окислительное дезаминирование, — так что накапливается промежуточный продукт — 3,4-диокси-фенилацетатальдегид. Последний, взаимодействуя опять-таки с дофамином, образует тетрагидропапаверолин, способный, в свою очередь, превращаться в соединения, все более приближающиеся по структуре к морфину, в том числе — норморфин:
419
В последние годы прослежены метаболические пути, ведущие к образованию в организме млекопитающих даже кодеина и морфина, хотя и в очень малых количествах. Более того, сейчас можно считать, что в микроконцентрациях многие соединения этого ряда постоянно представлены в мозге. Однако введение извне этанола и образование из него ацетальдегида резко повышает уровень морфиноподобных соединений.
Установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий. Следствия такого взаимодействия могут состоять, во-первых, в подмене эндогенных факторов вознаграждения (на какой-то стадии приема алкоголя) и, во-вторых, если концентрация сальсолинола в организме алкоголика постоянно повышена (а это действительно так для определенной категории алкоголиков), то блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения может вызвать постоянное чувство неудовлетворенности и побуждать к поиску наркотических средств.
