Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Дополнительный путь для токов Са2+ внутрь клетки могут образовывать хемоуправляемые каналы, непосредственно активируемые медиаторными веществами в ответ на их взаимодействие с рецепторами. В отличие от электроуправляемых Са-ка-налов время жизни этих каналов существенно больше, однако относительное количество ионов, переносимых через хемоуправляемые каналы, вероятно, невелико по сравнению с электро-управляемым путем. По ряду данных хемоуправляемые каналы полностью инактивируются при увеличении внутриклеточного содержания цАМФ.
Заслуживает также рассмотрения участие цАМФ в К- и Na-проводимости мембраны.
Известно, что болевое раздражение усиливает рефлекс втягивания жабры у моллюска аплизии за счет модуляции секреции передатчиков сенсорными нейронами. Повышение чувствительности происходит за счет снижения К-прово-димости и соответствующего увеличения продолжительности потенциала действия, в результате чего усиливаются Са-рефлекс и экзоцитоз. Болевое раздражение вызывает выделение серотонина “облегчающим” нейроном в окончаниях сенсорных нейронов. Серотонин, в свою очередь, увеличивает синтез цАМФ, активность протеинкиназы А и степень фосфорилирования белка, тесно связанного с К-каналом. В результате происходит закрытие канала. Блокада К-каналов приводит к тому, что приходящий в нервное окончание потенциал действия спадает медленно: “продленные” потенциалы действия удерживают потенциал-зависимые Са-каналы в открытом состоянии, вследствие чего приток ионов Са возрастает. Это, в свою очередь, ведет к опорожнению большего числа синаптических пузырьков. К блокаде К-каналов приводит также добавление АТФ и К-субъединицы протеинкиназы А в мембранные препараты нейронов; добавление протеинфосфатазы обусловливает открывание К-каналов.
Электрозависимые Na-каналы ответственны за формирование потенциала действия в возбудимых мембранах. Установлено, что в синаптосомах мозга а-субъединица Na-каналов (молекулярная масса 260 кД), играющая центральную роль в функционировании этих каналов, фосфорилируется как эндоген-
342
ной, так и экзогенной протеинкиназой А. фосфорилирование приводит к ингибированию активированного нейротоксинами входяшего Na-тока. Таким образом, активность Са-каналов, К-каналов и Ыа-каналов нейронов модулируется под действием протеинкиназы А и/или через изменение скорости их де-фосфорилирования протеинфосфатазами.
Отметим, что протеинкиназа А в нервной ткани регулирует также чувствительность p-адренорецепторов к агонистам. Так, десенситизация этих рецепторов (потеря чувствительности к гормонам) коррелирует с их цАМФ-зависимым фосфорилирова-нием. Установлена также регуляция А-киназой биосинтеза самих р-агонистов. Эта регуляция осуществляется с помощью цАМФ-зависимого фосфорилирования тирозишгидроксилазы — узлового фермента биосинтеза катехоламинов. Такое фосфорилирование может быть составной частью механизма ускорения биосинтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс или секрецию нейромедиаторов в нервной ткани в условиях in vivo.
В заключение этого раздела остановимся на роли цАМФ и еще одного вторичного посредника — 2', 5'-олигоаденилата (2-5 А) в регуляции пролиферации и дифференцировки нервных клеток. 2-5А — это олигонуклеотид, состоящий из нескольких (обычно трех или четырех) остатков АМФ, связанных 2', 5'-фосфодиэфирной связью. В клетке существуют 2 фермента, обеспечивающие определенный уровень 2-5А. Олиго(А) синте-таза — фермент биосинтеза 2-5А, активен лишь в присутствии двуспиральной РНК; молекулярная масса — 100-105 кД. 2'-Фосфодиэстераза гидролизует 2-5А до АМФ и АТФ, молекулярная масса этого фермента около 40 кД.
Чтобы оценить биохимическое и физиологическое значение процессов образования 2-5А, необходимо остановиться на механизмах подавляющего влияния цАМФ на пролиферативный статус нервных клеток (в качестве модели использовали клетки PC-12). Так, действие ряда факторов, в частности фактора роста нервов, а также повышение уровня цАМФ, вызванное тео-фшишном или дибутирил-цАМФ, приводит к остановке деления и дифференцировке этих клеток. Действие теофиллина (ингибитора фосфодиэстеразы цАМФ) в отличие от фактора роста нервов или дибутирильного аналога цАМФ носит кратковременный характер (наибольшее число клеток с нейритами наблюдается через сутки). Повышение концентрации цАМФ в результате ингибирования фосфодиэстеразы под действием теофиллина, как и в случае фактора роста нервов и'дибутирил-цАМФ, приводит к блокаде активного деления и дифференцировке нервных клеток. Однако в дальнейшем падение активности фосфодиэстеразы, обусловленное теофиллином, и соответ-
343
ствующее увеличение уровня цАМФ компенсируется индукцией биосинтеза этог о фермента. Именно этим и объясняется кратковременное действие теофиллина.
Повышение уровня цАМФ в нервных клетках (так же, как и в клетках некоторых других типов), вызванное действием факторов, непосредственно влияющих на аденилатциклазную систему (адреналин, теофиллин и др.), сопровождается более чем 10-кратным увеличением концентрации 2-5А. Установлено, что рост уровня олиго(А) синтетазы и концентрации 2-5А наблюдается при дифференцировке клеток и замедлении клеточного деления.
