Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
1995).
В последнем нетранслируемом 3' экзоне гена ангиотензиногена обнаружен динуклеотидный повтор (СА)П, который может также быть использован в качестве генетического маркера при изучении роли гена ангиотензиногена в патогенезе ИБС и родственных ИБС заболеваний. Этот микросателлит был охарактеризован во французской популяции и выявлено 13 аллельных вариантов повтора (гетерозиготность 75%) (Kotelevtsev et al., 1991). Было обнаружено строгое неравновесное сцепление между аллельным вариантом с 16 повторами и аллелем М235 (Kamitani et al 1995). Таким образом, в этой популяции полиморфизм (СА)п-повтора можно рассматривать как дополнительный к М235Т-полиморфшму генетический фактор, анализ которого позволит лучше понять роль полиморфизма М235Т в развитии патологических процессов.
330
Таблица 5. Сравнительный анализ частоты генотипов и аллельных вариантов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ
Аллели ?? Генотипы
I D II Ю DD
Контроль 27,38 72,62 7,14 40,48 52,38
Больные ИНСД 46,07 53,93 22,47 48,31 29,22
Примечание. Курсивом выделены контрольной группы. значения, имеющие статистически значимые отличия от
Нами был проведен анализ ассоциации с развитием некоторых мультифакториальных заболеваний в популяции России трех из выше описанных полиморфных сайтов - инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ, точковой замены М235Т и микросателлитного полиморфизма гена ангиотензиногена.
Были проанализированы группы здоровых индивидуумов и больных полиметаболическим синдромом (ПМС), инсулин-независимым сахарным диабетом (ИНСД) и ишемической болезнью сердца из различных регионов России.
Для изучения влияний гена АПФ на уровень кровяного давления исследовалась выборка из якугской популяции. Были выделены 3 подгруппы, в соответствии с определенным генотипом по гену АПФ и для каждой подгруппы были вычислены средние значения систолического, диастолического и пульсового давления. Не обнаружено достоверно значимых различий между средним значением давления для групп с различными генотипами при анализе полиморфизмов генов АПФ и ангиотензиногена. Отличия также не были обнаружены и при проведении анализа уровня кровяного давления в разделенных по половому признаку группах. Таким образом, данный полиморфизм не оказывает влияния на уровень кровяного давления в изучаемых группах (табл. 5).
На следуюшем этапе было оценено влияние данного полиморфизма на риск возникновения ИНСД в различных популяциях. Была проанализирована группа больных ИНСД в количестве 89 человек, клинически охарактеризованная в Чебоксарском государственном медицинском институте. Степень поражения сосудов оценивалась в баллах, где 0 соответствует отсутствию поражения, а 4 - максимальной выраженности атеросклероза сосудов. При сравнении случайной выборки из Чувашии и больных ИНСД наблюдается снижение частоты DD-генотипа (X2 = 6,66, Р = 0,01) и увеличение частоты /-аллеля (Х2 = 7.82. Р = 0.005), что может косвенно свидетельствовать о протекционной роли D-аллеля при возникновении ИНСД. Ранее в популяции китайцев Тайваня не было выявлено ассоциации между риском развития ИНСД и I/D полиморфизмом гена АПФ (Chuang et al., 1997), а в популяции Швеции были получены противоположные данные - аллель D в этой популяции ассоциирован с повышенным риском развития ИНСД (но только у лиц с гипертонией).
Таким образом, выявлено популяционно-специфичное влияние полиморфизма гена АПФ на риск развития ИНСД. В изучаемой нами популяции
12*
331
Таблица 6. Средний балл оценки ангиопатий для различных генотипов
Поражение сосудов нижних конечностей Диабетическая ретинопатия Диабетическая нефропатия Суммарная оценка
II 1,94 1,89 3,11 6,94
ID 2,10 1,93 3,08 7,11
DD 2,31 2,00 3,38 7,69
Значение t-критерия Сгьюдента при сравнении групп II и DD 4,03 0,98 1,46 2,49
Примечание. Курсивом выделены величины, имеющие статистически значимые отличия от контрольной группы
аллель D является протективным фактором, хотя механизм этого влияния не ясен. Возможно, что оно обусловлено отличиями в гемодинамике у лиц с разными генотипами по гену АПФ.
Для анализа возможной взаимосвязи инсерционно-делеционного полиморфизма АПФ с сосудистыми осложнениями (ангиопатиями) при диабете на следующем этапе был проведен более детальный анализ этого полиморфизма в группе больных ИНСД с учетом выраженности у них сосудистых осложнений, таких ретинопатия, нефропатия и поражение сосудов нижних конечностей. Для этого группа больных ИНСД была разделена на три подгруппы в зависимости от определенных генотипов (табл. 6). Наблюдаются значимые различия в оценке тяжести ангиопатий в целом (t = 4,82, Р = 0,13). Эти отличия обусловлены главным образом разной степенью поражения сосудов нижних конечностей (t = 12,8, Р = 0,05) — тяжесть поражения сосудов почек или сетчатки у лиц с разными генотипами по гену АПФ не отличается. Таким образом, наблюдается избирательное поражение сосудов, и наибольшее влияние DD-генотип оказывает на состояние сосудов и/или гемодинамику нижних конечностей. Отсутствие ассоциаций между DD-генотипом, ретинопатией и нефропатией при ИНСД была продемонстрирована рядом авторов (Nagi et al., 1995; Doi et al., 1996; Grzeszczak et al., 1998; Gutierrez et al., 1997) и подтверждается в нашей работе. В то же время нам не удалось найти данных, относящихся к поражению сосудов нижних конечностей, хотя это является достаточно частой патологией при ИНСД. Таким образом, DD-генитип является независимо ассоциированным с данным осложнением при ИНСД и может потенциально использоваться как маркер для выявления предрасположенности к нему у лиц с ИНСД.
