Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
В рассмотренной конформационной теории белка не постулируется образование в процессе структурной самоорганизации вторичных, регулярных структур. а-Спирали и (3-складчатые листы должны автоматически появляться по ходу расчета на тех участках последовательности, где они оказываются самыми предпочтительными по энергии. Не привлекаются также данные рентгеноструктурного анализа белков и результаты их статистической обработки. Физическая теория и соответствующий расчетный метод исходят только из отмеченных выше четырех принципов, знания аминокислотной последовательности и валентной схемы белковой молекулы. Таким образом, в отношении пространственного строения белка теория является априорной. Предсказание трехмерной структуры строится на количественной оценке взаимодействий между всеми валентно-несвязанными атомами. При этом, однако, не требуется делать специальных предположений о роли в пространственной организации белковой молекулы водородных связей, ионных пар, дисульфидных мостиков и других видов взаимодействий. Так называемые гидрофобные
взаимодействия вообще не принимаются во внимание, поскольку никаких особых, "гидрофобных" сил не существует, а особенности структуры белка, продиктованные его взаимодействиями с водным окружением, учтены в постулированной физической модели (принцип 3). Окажется ли всего этого достаточно и будут ли вообще предложенные термодинамическая и физическая теории соответствовать реальной ситуации, можно будет судить лишь на завершающей стадии решения задачи структурной организации белка при сопоставлении результатов априорных расчетов с данными эксперимента. Ближайшая же цель состоит в разработке на основе изложенных теорий количественного метода конформационного анализа пептидов и белков.
Рассмотренные в этой главе методологические вопросы теоретического конформационного анализа были разработаны для исследования пространственного строения низкомолекулярных органических соединений. Что же касается нашей темы - структурной организации белков, то задача такого масштаба перед расчетным методом не ставилась, и поэтому многие важнейшие вопросы, вставшие на пути к априорному расчету нативных конформаций белковых макромолекул, остались незатронутыми. Так, даже в принципе не была обсуждена сама возможность использования классического подхода, предполагающего независимость электронного и конформационного состояний молекулы. Если считать справедливыми изложенные в этой главе бифуркационную и физическую теории структурной организации белка, то доказательство применимости механической модели к данному объекту является самой главной и прежде всего требующей ответа задачей. Однако принципиальная возможность использования полуэмпирического конформационного анализа в исследовании белков также еще не предопределяет положительного решения других вопросов. Необходима методология, специально разработанная для расчета пространственного строения белковых молекул. Верхним пределом применимости изложенного метода конформационного анализа, как показано ниже, являются лишь три- и в простейших случаях тетра- и пентапептиды. Таким образом, второй важнейший вопрос на пути к решению проблемы структурной организации белка заключается в создании специфического методологического подхода, в который существующий метод конформационного анализа вошел бы как составная часть.
Разработка правильной теории, доказательство применимости механической модели к природным макромолекулам и создание соответствующего метода исследования все еще не гарантируют решения структурной проблемы белков. Расчет пространственного строения беспрецедентных по своей сложности белковых молекул, исходя только из знания их химического строения, может оказаться несостоятельным по чисто физическим и математическим причинам. Воздвигаемое здание может рухнуть из-за несовершенства потенциальных функций и параметризации методов Минимизации энергии многоатомных систем по многим переменным, алгоритмов и программ счета на ЭВМ, накопления ошибок и многих других вопросов, не предполагаемых в начале поиска решения, а возникаю-,Щих, как правило, неожиданно. Особенность рассматриваемой проблемы структурной организации белка заключается еще и в том, что все
отмеченные трудности ее решения не могут быть преодолены по отдельности. Об удовлетворительном решении всех составных элементов проблемы можно будет судить лишь в самом конце завершающей стадии априорного расчета трехмерной структуры белка по совпадению независимых теоретических результатов с опытными данными. Отмеченные трудности в разработке теории структурной самоорганизации белковых молекул и метода расчета их нативных конформаций стали ясны уже после получения принципиальных результатов. В самом начале исследования, в конце 1960-х годов, автор в значительной мере пребывал в счастливом неведении; во всяком случае, трудности не представлялись ему непреодолимыми апориями. Это было время, когда от только что родившейся молекулярной биологии ждали любых откровений. Очень часто ожидания оказывались не напрасными, и многие явления живой природы, остававшиеся совершенно непонятными и даже таинственными, вдруг неожиданно оказывались до очевидности простыми истинами.
