Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Б. Рост, К. Сандер и Р. Шнейдер видят выход не в поиске новых, альтернативных путей, а в использовании несколько оригинального для науки способа, заключающегося в снижении предъявляемых к решению проблемы предсказания требований [222, 223]. Они предположили, что трехмерная структура белка может быть предсказана, если в банке данных содержится информация о пространственном строении белков с высокогомологичными последовательностями. К этой достаточно очевидной мысли ранее пришли К. Чотиа и А. Леек [224], У. Тейлор и К. Оренго [225] и авторы других работ [226-231]. Однако, на первый взгляд, такой путь не кажется перспективным, так как более, чем у 80% белков, последовательности которых представлены в банке данных А. Байроха и Б. Бекманна [232], трехмерные структуры неизвестны. "Для этих белков, - пишут авторы обзора [223. С. 13],- предсказание
трехмерной структуры сталкивается с непреодолимыми трудностями. Выход заключается в упрощении проблемы до более простого уровня, поддающегося частичному разрешению".
Б. Рост и К. Сандер решение видят в отказе от предсказания конформационных состояний отдельных остатков последовательности в поль-гу вторичных структур у целых сегментов, используя данные о гомологичном белке, трехмерная структура которого известна [222]. Сравнение 130 пар структурно гомологичных белков с отличающимися аминокислотными порядками показало, что значительное отклонение в положениях и цлинах сегментов вторичных структур во многих случаях может происходить в пределах приблизительно одинаковых пространственных форм свернутых цепей. Иными словами, отличия в двух близких аминокислотных последовательностях в большей мере отражаются на вторичных структурах, чем на третичных. Поэтому, полагают авторы, важна не локализация а-спиралей, (i-складчатых листов, (i-изгибов и р-петель с точностью до одного аминокислотного остатка, а их ориентировочное отнесение, совместимое с нативной конформацией гомологичного белка, установленной экспериментально. Включение информации о белковых семействах ведет к увеличению показателя качества Q3 до *70,8%, что соответствует точности экспериментального определения вторичных структур с помощью спектров КД. Однако в развитом Ростом и Сандером методе упрощение проблемы предсказания вторичных структур и на их основе третичной столь велико и бесконтрольно, что грани между благими желаниями авторов, субъективным восприятием Полученных результатов и декларируемыми количественными показателями точности становятся неразличимы.
В заключение этого раздела можно следующим образом суммировать Характерные особенности, присущие всему циклу эмпирических исследований, направленных на поиск зависимостей между аминокислотной Последовательностью, трехмерной структурой и механизмом спонтанного свертывания белка (подробнее см. [107. Ч. II]).
1. В основе всех поисков предсказательных алгоритмов лежит конформационная концепция Полинга и Кори, согласно которой трехмерная Структура белка представляет собой ансамбль регулярных вторичных Структур.
2. Эмпирические корреляции структурной организации белка базируются на гидрофобной концепции Козмана, т.е. на представлении о белковой глобуле, состоящей из гидрофобного ядра и гидрофильной Внешней оболочки.
3. Во всех эмпирических исследованиях пространственного строения релковых молекул избегают или упрощают рассмотрение взаимодействий Между аминокислотными остатками.
4. В алгоритмах предсказания вторичных структур речь всегда идет Лишь о форме основной цепи при полном игнорировании конформационных (Состояний боковых цепей аминокислотных остатков.
Перечисленные особенности корреляционных методов предсказания Неизбежны при эмпирическом подходе. Отказ от одного из них равносилен отказу от решения подобным образом структурной проблемы белка.
Поскольку все особенности противоречат природе рассматриваемого явления и экспериментальным фактам, то такой путь в познавательном отношении следует считать бесперспективным в принципе [25, 26 233].
17.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ
Поиски решения проблемы структурной самоорганизации белковых молекул, начатые еще в 1920-х годах К. Мейером и Г. Марком и продолженные У. Астбэри, М. Хаггинсом, Л Бреггом, Дж. Берналом, Л. Полингом и другими выдающимися исследователями, велись на протяжении почти всего текущего столетия История этих поисков изложена в предыдущем томе данного издания. Настоящая книга посвящена теоретическим аспектам проблемы и анализу работ последних двух десятилетий. Теоретические разработки последнего периода можно разбить на две большие группы, каждая из которых, в свою очередь, подразделяется на множетво вариантов. Во всех случаях главным препятствием на пути к познанию механизма свертывания белковой цепи в нативную конформацию считается проблема идентификации глобального минимума среди практически бесконечного количества локальных минимумов потенциальной поверхности белка.
В работах первой группы, рассмотренных в разделе 17.1, достичь желаемой цели пытаются путем усовершенствования алгоритмических схем, компьютерных программ и процедур минимизации энергии, подходя к проблеме с формальной стороны. В главах 2 и 7 (см. разд. 7.3) была показана не только принципиальная невозможность решить проблему множественности минимумов потенциальной поверхности белков, но и ошибочность самого представления о ее существовании. Поскольку такой проблемы нет, по крайней мере, в том виде и в той формулировке, которые являются общепринятыми [28], то стремление познать процесс самоорганизации белковой цепи только за счет совершенствования методологических приемов (несмотря на очевидное его положительное значение) не может вывести исследования данной направленности из тупикового состояния.
