Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Значительная протяженность области перекрывания (нонапептидный участок) последовательностей Туг1 - His27 и Lys19 - Gin31 позволила существенно сократить количество исходных для минимизации приближений Р-эндорфина и свести конформационный анализ молекулы к расчету 48 структурных вариантов. После частичной и полной минимизации, а также снятия, где это было возможным, наталкиваний оказалось, что из всего набора лишь девять конформаций Р-эндорфина обладают энергией UaCm, Не превышающей 10,0 ккал/моль (табл. III.24). Все выгодные пространственные структуры гормона на участке Туг1 - Phe17 имеют одинаковое конформационное состояние, отвечающее одной из наиболее предпочтительных оптимальных конформаций свободной молекулы у-эн-Дорфина (Uo6ul = 5,3 ккал/моль) (см. табл. III.23). На участке Туг1 - Lys19 у Р-эндорфина возможны два состояния, представляющие собой лучшие ртруктуры 5-эндорфина (Uобщ = 0 и 5,5 ккал/моль), на участке Туг1 - Asn25 - три, а на участке Туг1 - His27 - семь состояний, также относящихся к самым низкоэнергетическим конформациям соответствующих свободных фрагментов. Глобальная и следующая за ней конформации Р-эндорфина (А] и А2) (см. табл. III.24) имеют максимальную энергию стабилизирующих дисперсионных взаимодействий и, следовательно, отно-
сятся к наиболее компактным структурам. Энергия средних межостаточных взаимодействий у А: составляет 154,9 а у А2 - 153,5 ккал/моль. Стабилизирующий эффект дальних взаимодействий у последовательности из 31 аминокислотного остатка заметно уступает силе средних взаимодействий. У конформаций А, и А2 их энергия составляет соответственно -20,7 и -24,0 ккал/моль. На некоторых участках пептидной цепи Р-эн-дорфина выбор конформационного состояния за счет средних взаимодействий оказывается практически однозначным. К таким конформационно жестким нуклеациям относятся гексапептидный фрагмент Glu8 - Pro13, а также два пентапептидных фрагмента Val15 - Lys19 и Ala21 -Asn25. Промежуточные отрезки цепи, N-концевой и особенно С-концевой участки Р-эндорфина следует считать конформационно лабильными. В отношении этих фрагментов средние взаимодействия сокращают у них число возможных конформационных состояний, т.е. определяют наборы приблизительно равновероятных структур. Детерминация лабильных по средним взаимодействиям участков осуществляется при сборке цепи за счет дальних взаимодействий, обеспечивающих образование наиболее эффективных контактов между нуклеациями. Расчет, однако, показал, что длина пептидной цепи Р-эндорфина еще не достаточна для реализации, подобно белкам, одной трехмерной структуры. Пространственное строение гормона характеризуется немногочисленным рядом близких по энергии конформационных состояний.
Глава 12
ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ МЕЛАНОТРОПИНОВ
Меланотропины, или меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ), -олигопептиды, секретирующиеся клетками промежуточной доли гипофиза хладнокровных позвоночных, птиц и млекопитающих. В настоящее время известны а-, Р-, у- и 8-формы меланотропинов (МСГ) млекопитающих, которые входят в состав одного предшественника, так называемого пре-проопиомеланокортина. а-Меланотропин всех животных имеет одинаковую последовательность из 13 аминокислот и представляет собой N-koh-цевую часть адренокортикотропного гормона (АКТГ). Последовательность Р-меланотропина является частью Р-липотропина и с N-конца примыкает к Р-эндорфину. Р-МСГ обнаруживает видовые отличия. У человека этот гормон состоит из 22 аминокислотных остатков; у других млекопитающих он, как правило, включает 18 остатков. Обе формы меланотропинов содержат одинаковый гептапептидный фрагмент Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly (4-10 у а- и 7-13 у Р-МСГ). Существование у-меланотропина, гомологичного а- и Р-меланотропинам, было предсказано С. Наканиши и соавт. [138] при изучении N-концевой области пре-
Проопиомеланокортина. Вскоре у-МСГ был выделен как составная часть 28- и 25-членных олигопептидов, названных 5-МСГ, из гипофиза быка и промежуточной доли гипофиза крысы соответственно. Биологические свойства подробно изучены у Р-меланотропина. Гормон этой формы стимулирует физиологические и морфологические изменения окраски кожи и волос. В первом случае в ответ на физиологические и фармакологические стимулы он вызывает быструю миграцию пигмента из центра клетки на периферию (дисперсию пигмента). Во втором случае при медленной адаптации к среде Р-МСГ участвует в синтезе пигментов в меланоцитах.
Биологическое действие Р-МСГ, как и других форм, не ограничивается меланотропной активностью, на которую прежде всего было обращено внимание, что и нашло отражение в названии семейства этих гормонов. Помимо влияния на пигментацию кожи и волос они обнаруживают ряд других активностей. Так, Р-МСГ является сильнодействующим натрий- и калий-уретическим фактором, влияет на выделение гормона роста, проявляет стероидогенную, липолитическую активность, оказывает положительное влияние на нервную и мышечную системы. Инъекция Р-МСГ млекопитающим и человеку вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, гиперчувствительность и ряд поведенческих актов. Клинические данные показывают, что гормон повышает чувствительность сетчатки и улучшает адаптацию глаза к темноте. Имеются сведения, которые указывают на роль меланотропинов в качестве нейротрансмиттеров и нейромодуляторов центральной нервной системы. Отмечаются положительные эффекты МСГ на внимательность и память [198-206].
